Examinando por Autor "Guevara Pulido, James Oswaldo"
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Ítem Desarrollo y síntesis de un análogo de los quimioterapéuticos inhibidores de la topoisomerasa I, por metodologías de cribado virtual basadas en cambios bioisostéricos y QSAR(2024-04-30) Rodriguez Velandia , Sara Daniela; Moreno Tranchita, Juan Pablo; Guevara Pulido, James OswaldoLa incidencia del cáncer colorrectal ha aumentado considerablemente, convirtiéndolo en un problema de salud pública global. Su complejidad genera diagnósticos tardíos y tratamientos con baja eficacia, lo que conlleva a una alta carga de efectos adversos para los pacientes. En respuesta a esta problemática, se diseñó y sintetizó un nuevo análogo inhibidor de la ADN topoisomerasa 1. Este proceso se basó en el diseño racional de fármacos, utilizando cambios bioisostéricos y metodologías de SBVS y LBVS con machine learning. Se desarrollaron tres modelos predictivos validados en líneas celulares de cáncer colorrectal HCT-116, HCT-8 y HT-29. Entre 59 análogos diseñados, el A12 se destaca por sus mejoras en comparación con Irinotecan, Topotecan y Doxorubicina. A12 presenta una buena afinidad por la ADN topoisomerasa 1 (6,8 Kcal/mol) y un menor IC50 (0,23 μM en HCT- 116). Además, presenta mejoras farmacocinéticas (PPB 89,6%, Log P 3,22) y un perfil de toxicidad similar a los fármacos comerciales. El desarrollo del análogo A12 representa un avance significativo en la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para el cáncer colorrectal. Sus propiedades farmacológicas y de seguridad lo convierten en un candidato prometedor para futuras investigaciones preclínicasÍtem Diseño de un análogo de la progesterona por una metodología QSAR. Síntesis química y evaluación de su actividad citotóxica(2023) Alfonso Laverde, Angie Paola; Montoya Buitrago, Leidy Laura; Tamayo Ramírez, Nikol; Guevara Pulido, James OswaldoLos anticonceptivos orales derivados de la progesterona se caracterizan por abordar gran parte de la salud femenina, siendo una de las opciones más prescritas en la actualidad. Sin embargo, según la OMS para el 2019 se encontraban 1900 millones de mujeres en edad reproductiva, de las cuales 842 millones de ellas utilizaban métodos anticonceptivos y el 30% de estas mujeres llegaban a presentar algún efecto adverso asociado al uso de anticonceptivos orales. Donde se conocen RAMs comunes como nauseas, cefalea y alteración en el patrón del sangrado menstrual, no obstante, se mencionan unos efectos secundarios graves como trombosis venosa, dolor precordial, entre otros que complican la adherencia al tratamiento. Estas RAMs se han asociado a las diferentes modificaciones estructurales realizadas en el carbono 17 del auxóforo de la molécula. A partir de esto, se ha planteado sintetizar una progestina con menor toxicidad por medio metodología in-silico. Para el diseño de las moléculas se llevó a cabo dos técnicas de cribado virtual (LBVS y SBVS) con el fin de estimar el potencial del candidato comparándolo con los análogos obtenidos de la literatura, permitiendo así determinar la afinidad y las interacciones ligando-receptor empleando técnicas de acoplamiento molecular y se predijo la actividad biológica expresada en valores de IC50 mediante la red neuronal “INQA-Neural Network”, además se realizó la predicción de la toxicidad creando un modelo matemático para CC50 usando la red neuronal y el software Pre-ADMET. A partir de la metodología planteada se diseñaron 95 análogos que comparten el mismo núcleo auxóforo de las progestinas, sin embargo, las modificaciones estructurales se realizaron en los carbonos 3,5,9,10 y 17, donde 3 de ellos presentaron mayor afinidad para el IC50 (L10, L49 y L10.2E), así mismo un perfil de toxicidad semejante CC50 no obstante se descarta la molécula L49, al no cumplir con el parámetro de toxicidad y la L10 al encontrarse en Reaxys. Posteriormente se realizó la ruta sintética de la molécula L10.2E partiendo del levonorgestrel, esta síntesis se llevó a cabo en 3 pasos, reducción, hidrolisis y adición, permitiendo así la obtención de la molécula deseada, a la cual se le realizó Espectroscopía IR, elucidación estructural mediante H-RMN.Ítem Diseño de un fármaco para el tratamiento de cáncer de mama a partir de la derivatización de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) por una metodología de Cribado virtual en la enzima AKR1C3(2023) Alarcón Camero, Zaira Daniela; Sánchez Fajardo, Juan Esteban; Guevara Pulido, James OswaldoEl cáncer de mama es uno de los problemas de salud que afecta principalmente a las mujeres y es una causa subyacente de mortalidad en ellas. Esto se debe a la resistencia a las terapias actuales que son la quimioterapia y/o radioterapia porque se ha observado en estudios que el cáncer reaparece inclusive después del tratamiento con medicamentos combinados y se ha evidenciado que en terapias combinadas presentan menor efectividad (). En consecuencia, se ha ostentado que en el cáncer de mama la sobreexpresión de receptores o genes que permiten un mejor tratamiento y detección, como es el caso de la enzima aldo-ceto reductasa 1c3 (AKR1C3) y la HER-2. Esta enzima (AKR1C3) se ha visto que genera resistencia a la terapia disminuyendo la efectividad de medicamentos como son el cisplatino, el trastuzumab y la doxorrubicina, además permite que el cancer tome otra ruta de supervivencia utilizando hormonas. Sin embargo, hay un grupo farmacológico de un gran interés y que tiene buena afinidad y son los AINES. Por lo tanto, en el presente estudio se enfocó en la línea de drug Discovery para diseñar en In silico y sintetizar un anticancerígeno de mama a partir de AINES mediante proyección virtual basado en estructura y basado ligando a través de modelo matemático del grupo de investigación INQA. Como resultado, la molécula con mayor afinidad en la enzima aldo ceto reductasa 1C3 es el celecoxib, se postularon 30 nuevas moléculas análogas y se sintetizó la molécula con mejor afinidad e IC 50 promisorio frente al celecoxib. De ahí observamos que el mejor derivado con mejor actividad y acoplamiento fue el AM6, para así posteriormente sea efectuada su síntesis y caracterización mediante espectroscopia Infrarrojo y Resonancia Magnética Nuclear (RMN).Ítem Diseño de un péptido con actividad antibiótica selectiva derivado de la Miotoxina II presente en el veneno de la serpiente Bothrops Asper mediante diseño racional in silico y evaluación de su capacidad antibiótica(2024-11) Huertas Gómez, Laura Tatiana; Guevara Pulido, James OswaldoLa resistencia bacteriana es una preocupación de salud pública, especialmente ante patógenos reportados como prioritarios por la OMS, como Escherichia coli resistente a carbapenémicos [1]. Como alternativa a los antibióticos actuales, las toxinas animales han suscitado un notable interés. Este trabajo realiza el diseño racional de un péptido antibiótico derivado de la secuencia 115-129 de la Miotoxina II, presente en el veneno de la serpiente Bothrops asper [2]. Se realizaron 20 modificaciones a la secuencia original 115-129 mediante docking molecular, identificando al péptido KHWYKHYRH como el de mejor energía de afinidad (-7.6 kcal/mol) hacia el lipopolisacárido (LPS). El perfil de toxicidad del péptido análogo realizado mediante ADMETlab 3.0 sugirió bajas probabilidades de cardiotoxicidad (0.047), mutagenicidad (0.136) y carcinogenicidad (0.0). Finalmente, los ensayos de difusión en agar no mostraron actividad antibacteriana significativa. No obstante, se sugiere que la protonación del péptido podría potenciar su efectividad. Adicionalmente, el desarrollo de un sistema de liberación del péptido podría optimizar su permeabilidad a través de la membrana bacteriana.Ítem Diseño in silico de un bioreceptor altamente selectivo para el reconocimiento de cortisol(2024-11) Fuentes Grisales, Juan Esteban; Guevara Pulido, James OswaldoEl cortisol, un glucocorticoide liberado en situaciones de estrés, se utiliza como biomarcador en condiciones como la enfermedad de Addison, el síndrome de Cushing, desequilibrios hormonales y la evaluación de riesgo de enfermedades mentales. Sin embargo, los análisis actuales de esta hormona son subóptimos debido al tiempo requerido para obtener resultados y a la inestabilidad de los biosensores convencionales, que dependen de puntos de unión proteicos susceptibles a la desnaturalización por cambios en temperatura o pH. En este estudio se diseñaron 9 bioreceptores in silico para la medición de cortisol en sangre y cortisona en saliva, esta última propuesta surgió debido a su relación lineal con el cortisol sérico. El bioreceptor seleccionado como mejor candidato incorpora 40 unidades de estireno a una cadena de aminoácidos en un diseño tipo anillo, mostrando resultados prometedores. Para asegurar la especificidad en la detección de cortisol, se propuso una reacción química quimio selectiva previa a la unión ligando-bioreceptor, lo que mejora significativamente la energía de afinidad del cortisol con el bioreceptor. Esta propuesta aborda eficazmente las similitudes estructurales entre el analito y los interferentes, ofreciendo una solución más selectiva y eficiente.Ítem Diseño in silico de un biorreceptor péptido para el reconocimiento de serotonina como biomarcador y determinación de las condiciones de transducción para su cuantificación(2022) Holguín Hurtado, Karen Tatiana; Méndez Bohórquez, Mayra Julieth; Guevara Pulido, James Oswaldo; Rodriguez Salazar, Luna; Holguín Hurtado, Karen Tatiana [0000-0003-4121-9044]; Méndez Bohórquez, Mayra Julieth [0000-0002-2394-7315]La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina conservado filogenéticamente que ocupa una gran relevancia en su papel en los tejidos periféricos, incluido el sistema inmunológico. Las principales patologías relacionadas con la variación de los niveles de serotonina son la depresión, los tumores carcinoides del intestino delgado y el trastorno del espectro autista, por ello es de gran importancia y un desafío realizar una cuantificación in situ de la 5-HT. No obstante, ya se han desarrollado biosensores para el reconocimiento y cuantificación de serotonina que hacen uso de biorreceptores enzimáticos, sin embargo, presentan limitantes como la inestabilidad de las enzimas cuando se someten a altas temperaturas y cambios de pH. Por esta razón, en este estudio, se diseñaron veintitres biorreceptores peptídicos in silico con el fin de lograr superar la afinidad por la serotonina de las proteínas involucradas en los procesos serotoninérgicos, este diseño se fundamentó en los sitios activos de las estructuras cristalizadas de las proteínas mencionadas. Las afinidades entre los biorreceptores y la serotonina fueron calculadas mediante AutoDock Vina y ayudaron a determinar tres posibles candidatos de los cuales uno de ellos obtuvo una energía de interacción por la serotonina de -6.5 kcal/mol, una alta selectividad por cada uno de los sustratos evaluados y distancias de interacción de los puentes de hidrógeno de 2.20 Å en promedio.Ítem Diseño In-Silico de un biorreceptor peptídico para el reconocimiento del complejo Ca2+-CaM aplicado a la identificación de arritmias cardíacas(2022) Prieto Munar, Leydy Andrea; Ruz Martínez, Tatiana Carolina; Guevara Pulido, James Oswaldo; Rodríguez Salazar, Luna; Prieto Munar, Leydy Andrea [0000-0002-7825-0777]; Ruz Martínez, Tatiana Carolina [0000-0001-5097-8718]El complejo Calcio-Calmodulina (Ca2+-CaM) se ha descrito como un complejo proteico involucrado en diferentes cascadas de señalización de procesos reguladores en una serie de funciones celulares, incluida la contracción y relajación del musculo cardíaco, mediada por diferencias entre la concentración citosólica y plasmática de Ca2+, en donde se crean interacciones con filamentos de miosina que propenden a dar reacciones de fosforilación que facilitan el proceso. En muchos casos la presencia de enfermedades cardiovasculares graves se asocia a la presencia de arritmias cardíacas que no se identifican con tiempos prudentes, esto principalmente debido a la dificultad de diagnóstico que poseen las mismas, ya que, hasta la fecha los métodos que se utilizan requieren de bastante tiempo y no son anticipables. Por lo tanto, la elaboración de un método que permita cuantificar estos cambios de concentraciones por medio de biomarcadores es un reto. Para ello, el modelamiento molecular basado en estructura se ha empleado con el fin de establecer el reconocimiento de sustratos por medio de biorreceptores modificados que tengan relación con el entorno y presenten afinidad de enlace por el analito de interés. En este estudio se diseñaron 12 biorreceptores in-silico que mostraran alta capacidad de unión y reconocimiento para los puntos activos del complejo Ca2+-CaM, además fueron evaluados a través del software AutoDock en dónde se determinó la energía en Kcal/mol para cada modo de análisis de los biorreceptores, se utilizaron funciones de impedimento estérico y alternancia de secuencia para evaluar y comparar tales energías. Así pues, de los resultados obtenidos, se presenta un candidato a Biorreceptor para el reconocimiento del complejo en términos de afinidad y distancias de interacción (-7,2 Kcal/mol y 2.9 Armstrong) y se propone un mecanismo de Síntesis de Péptidos en Fase Solida y un método de anclaje a soporte sólido por aptámeros de ADN para posteriores estudios.Ítem Diseño y aproximación de síntesis del análogo con mejores auxóforos del Etinilestradiol utilizando docking molecular para disminuir su citotoxicidad(2024-10) Prado Cupajita, Maria Paula; Perdomo Reina, Angie Sofia; Guevara Pulido, James OswaldoLos anticonceptivos orales luego de los implantes y la inyección son el método más usado, desde su aparición ha sido estudiado su mecanismo y los efectos generados en el cuerpo, asimismo evaluando la adherencia de las píldoras anticonceptivas. El etinilestradiol es un estrógeno, el cual regula particularmente en el cerebro de las mujeres algunas actividades importantes como la liberación de dopamina y oxitocina, que están ligados a los estados anímicos a nivel del sistema límbico. Al generar una alteración de dichos estrógenos se generan episodios recurrentes de alteraciones somáticas y psicológicas, se ha demostrado que la tasa de abandono en el primer año es muy alta, aproximadamente entre 40-60%, atribuyéndose normalmente por los efectos secundarios. En vista de esta problemática ha surgido la necesidad de minimizar los efectos adversos, disminuyendo su citotoxicidad y mejorando la afinidad con el receptor, para esto se utilizó el diseño de fármacos por cribado virtual (Q-SAR) basado en estructura y ligando. Se diseñaron 30 análogos, se predijo su IC50, se calculó su energía de afinidad y se evaluó su toxicidad. El candidato más prometedor como anticonceptivo oral fue el análogo 13, del cual se obtuvieron resultados de IC50de 17571,6527 nM y una energía de afinidad de -9.8 kcal/mol .Ítem Diseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesis(2023-11-09) Ospina García, María Alejandra; Sánchez Martín, Paola Milena; Guevara Pulido, James Oswaldo; Ospina García, María Alejandra [0009-0006-4415-2892]; Sánchez Martín, Paola Milena [0009-0001-1093-5980]La hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora bien, el tratamiento farmacológico de primera línea es el losartán, un ARA-II, actualmente enfocado en la selectividad al receptor AT1, por su farmacóforo basado en un bifenilo y un sistema heterociclo (figura 3). Actualmente, las investigaciones mediante cribado virtual en estas moléculas se sitúan en las modificaciones estructurales que acompañan al farmacóforo; sin embargo, la presente investigación, tiene como finalidad hacer evaluaciones in silico de un nuevo farmacóforo ARA-II a partir del rediseño estructural actual, determinando el blanco molecular adecuado entre los distintos subtipos de receptores por medio de cribado virtual y redes neuronales, siendo herramientas necesarias a la hora de proponer candidatos para su posterior síntesis. De acuerdo con lo anterior, se generó una base de datos en la que se tomó a la Angiotensina II (AngII), moléculas comerciales y aquellas que se encontraban en investigación, para evaluar la energía de afinidad de estas hacia los blancos moleculares, sus valores IC50 y sus descriptores moleculares. Una vez culminado este proceso, se tuvieron en cuenta aquellas moléculas con mayores energías de afinidad comparadas con la AngII; tomando así sus descriptores moleculares y llevándolos a la red neuronal, en la que se tuvieron en cuenta diferentes combinaciones de los mismos, para evaluar la precisión y exactitud de la predicción de los valores IC50 (figura 7). Con este último procedimiento, se generaron los diferentes rediseños del farmacóforo en las que se llevaron a cabo las mismas metodologías ya mencionadas, además de estimar sus valores de LogP y su predicción de toxicidad, seleccionando el candidato para su posterior síntesis que constó de una sulfonación de una amida y posteriormente de una sustitución nucleofilica aromatica, así mismo se llevó a cabo su caracterización por medio de espectroscopia de Infrarrojo (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR). En conclusión, esta investigación denota como el descubrimiento in silico de nuevos fármacos ARA-II, mejora la afinidad e IC50 de posibles candidatos reduciendo los costos del proceso habitual.Ítem Diseño y síntesis química de un análogo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa mediante QSAR(2024-04-29) Blanco Niño, Manuel Andres; Delgado Cruz, Diana Paola; Guevara Pulido, James OswaldoCardiovascular diseases, mostly related to hyperlipidemia, have a significant impact on the population; it is known that HMG-CoA reductase inhibitors are the first-line medications for their treatment, being the most prescribed worldwide. However, their prolonged use can lead to drug-induced myopathy, with the potential development of rhabdomyolysis. Hence arises the need for the design of safer statin analogs for patients, which is the aim of this research. The project was conducted in two sections, an in silico one corresponding to QSAR models and rational design, where parameters such as affinity values, biological activity (IC50 and CC50), log P, and toxicity were evaluated; resulting in the selection of analog 13a. The second section, corresponding to the experimental phase, involved the chemical synthesis of the analog and its characterization. Finally, it was concluded that analog 13a demonstrated better pharmacological and physicochemical attributes compared to atorvastatin, proving that rational analog design and the use of neural networks are potential tools for the development of new drugs.Ítem Modelamiento molecular de inhibidores de la recaptación de Serotonina ISRS análogos a fármacos comerciales mediante relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)(2020) Quintana Prieto, Natalia; Herrera Hernandez, Herly; Guevara Pulido, James OswaldoEl presente proyecto, expone el diseño de nuevos fármacos ISRS, para el tratamiento de la depresión, buscando generar moléculas capaces de producir una disminución en los efectos secundarios de los mismos. Para esto se utilizó un modelo QSAR basado en redes neuronales para la predicción de la concentración inhibitoria media (IC50), cálculos de afinidad por la proteína de membrana SERT, mediante docking molecular y predicción de toxicidad mediante pruebas de toxicidad en ecosistemas acuáticos, mutagenicidad, carcinogenicidad e inhibición del gen hERG; Para esto se utilizaron los softwares, Matlab, Autodock Vina y PreADMET, respectivamente. Se modelaron 113 moléculas basadas en parámetros de modificación de volumen, adición de grupos funcionales, cambios en la estereoquímica de las moléculas, adición de halógenos y evaluación de isómeros estructurales. Finalmente, a partir de los resultados de IC50, afinidad y toxicidad se presentaron dos moléculas promisorias de alto interés para el grupo INQA y para el presente proyecto, siendo estas, análogos a los fármacos Paroxetina y Vilazodona. Se propone como primer potencial fármaco ISRS el análogo 18 de la Paroxetina por modificaciones de tamaño, resaltando el resultado no mutágeno en la prueba “Ames_test” de toxicidad, un resultado de IC50 menor al de la molécula original y un coeficiente de afinidad que a pesar de no ser más electronegativa que la original es considerablemente bueno con respecto a las moléculas del dataset inicial. Adicionalmente se presenta como segundo potencial fármaco ISRS el análogo 24 de la Vilazodona por adición de grupos funcionales, resaltando sus resultados de toxicidad en algas (“algae_at”), crustáceos planctónicos (“Daphnia_at”) y peces (“Minnow_at”, “Medaka_at”), menores con respecto a los de la Vilazodona original, un resultado de IC50 menor y una afinidad mas electronegativa con respecto a la molécula original.Ítem Modelamiento y análisis estadístico de las interacciones moleculares para definir el análogo enantiomérico del fármaco bupropión con mejor afinidad teórica a los receptores(2018) Cifuentes Yepes, Liliana Carolina; Vergara Duque, Diego Alejandro; Guevara Pulido, James Oswaldo; González Amaya, Jhon Alex; Tarquino González, Jonathan SteveIntroducción: Tras las consecuencias evidenciadas por el consumo de la Talidomida®, que tenía efectos teratogénicos en neonatos a causa de uno de sus dos enantiómeros, hoy en día los fármacos racémicos deben ser evaluados en su forma enantiomérica (Martínez-Frías, 2011; Papaseit, García Algar, & Farré Albaladejo, 2013). Por ello, a través de este proyecto se busca evaluar y definir análogos enantiopuros del Bupropión, que tengan una mejor afinidad al Transportador de Dopamina y al nAChR. Lo anterior, se debe a que este es un fármaco racémico, el cual es recetado para tratar la depresión y como coadyuvante para dejar el hábito de fumar, y posee diversos efectos adversos los cuales podrían atribuirse a uno de sus enantiómeros (MedlinePlus, 2017). Metodología: A partir de una revisión se establecieron los análogos enantioméricos del Bupropión, a los cuales se les realizaron sustituciones, donde finalmente se modelaron 185 moléculas en Avogadro. Luego, se les realizó docking molecular haciendo uso de Vina, con los receptores obtenidos en el PDB. Además, se construyó un modelo QSAR para cada receptor: ANN y MLR, para el Transportador de Dopamina y el nAChR, respectivamente, con el fin de calcular los IC50 teóricos. Por último, los resultados de afinidad del docking y de actividad del QSAR fueron analizados estadísticamente para la elección de los mejores candidatos a ser evaluados experimentalmente por el grupo INQA. Resultados: Se definieron las moléculas enantiopuras con mejor afinidad y actividad, para cada uno de los receptores: En el Transportador de Dopamina son ɑ-cetoanfetaminas con cambios estructurales en el ánimo, sustituciones en el fenilo y sustituciones aromáticas o alifáticas en el carbono β, y en el nAChR son hemiacetales cíclicos con sustituciones en el fenilo. Conclusión: Los resultados demuestran que fue posible establecer teóricamente las preferencias que presentan los receptores a ciertos tipos de moléculas, siendo en el Transportador de Dopamina aquellas con una parte polar y otra apolar, con bajos volúmenes estéricos y en el nAChR aquellas con alta polaridad y bajo volumen estérico.Ítem Optimización de tabletas de paracetamol empleando principios de Calidad por Diseño y la red neuronal INQA(2024-10) Chaparro Rodríguez , Carolinne; Guevara Pulido, James Oswaldo; Jiménez Cruz, Ronald AndrésEn la industria farmacéutica, la implementación de herramientas innovadoras para reducir costos y tiempos en el desarrollo de medicamentos es crucial. La formulación del medicamento juega un papel fundamental, enfocándose en la compatibilidad entre el principio activo (API) y los excipientes, lo que se determina en la fase de preformulación. Las guías ICH Q8, Q9 y Q10 son esenciales para optimizar estos procesos, ya que permiten anticipar y evitar errores mediante un análisis científico y la identificación de parámetros críticos. Para facilitar esta comprensión, se desarrolló una matriz de riesgos que identifica los atributos críticos de calidad (CQA), los atributos críticos de material (CMA) y los parámetros críticos del proceso (CPP). Se realizó una revisión bibliográfica sobre diversas formulaciones de acetaminofén, seleccionando excipientes como crospovidona, almidón y estearato de zinc, y se calculó la concentración adecuada utilizando un manual de excipientes. El entrenamiento de la red neuronal se llevó a cabo con un conjunto diverso de datos, aplicando un diseño experimental que desarrolló un rango de concentraciones, permitiendo a la red responder adecuadamente a variaciones. Durante el desarrollo de tabletas, se realizaron pruebas del polvo (como el índice de Hausner y el índice de Carr) y controles de proceso para evaluar la dureza, uniformidad de peso y dimensiones de cada tableta, según la matriz de riesgos. Finalmente, se implementó una red neuronal entrenada con distintos modelos, observando que aquellos relacionados con la crospovidona y la uniformidad de peso presentaron un R2 superior a 0.6, lo que indica que la red puede predecir los modelos de formulaciones.Ítem Síntesis de un análogo inhibidor de la enzima LSD1 con actividad antineoplásica evaluado por cribado virtual(2023) Llanos Noriega, Mayra Liliana; Moreno Guerrero, Natali; Guevara Pulido, James OswaldoSegún el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, para el año 2040 habrá 28,9 millones de casos nuevos de cáncer, cifra que supera alarmantemente a los 19,3 millones correspondientes al año 2020. Ante esta problemática de salud pública, ha surgido el interés por el estudio de nuevos blancos terapéuticos que permiten el desarrollo de tratamientos más selectivos y eficaces. Debido al descubrimiento de la expresión aberrante de la enzima LSD1 en varios tipos de cáncer y su asociación con enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares e infecciosas, se ha convertido en una diana terapéutica prometedora para el diseño de nuevos fármacos para tratar las patologías mencionadas. En los últimos años se han propuesto moléculas que incluyen tanto inhibidores sintéticos y de origen natural, como de reposicionamiento de fármacos y péptidos llegando a estudiarse más de 200 candidatos. Teniendo como base los más recientes avances en esta investigación, este proyecto tuvo como objetivo el diseño y síntesis de un inhibidor de la enzima LSD1 a partir del análogo más prometedor mediante un estudio de cribado virtual basado en estructura y en ligando. Para lograrlo, se recopilaron 207 moléculas clasificadas como irreversibles, reversibles y péptidos a las cuales se les realizó un estudio LBVS y posteriormente se entrenó la red neuronal INQA para predecir los valores de IC50. Se seleccionó el raloxifeno como farmacóforo y a partir de este se diseñaron 44 moléculas, tres de ellas con las propiedades deseadas, de las cuales se seleccionó el candidato DR-40 para su síntesis siendo una esterificación la reacción principal, sin embargo, en la medida en que se caracterizaban los productos de reacción mediante FTIR, RMN 1H y/o EM, se identificó un nuevo compuesto (DR-40a), tras su hallazgo, se realizó el docking molecular encontrando que el nuevo candidato mejoró el parámetro de IC50 planteado (1,82 µM) y se mantuvo en los requerimientos de toxicidad y energía de afinidad (-11,3 kJ/mol). Se logró hacer una aproximación a la síntesis del análogo DR-40a obteniendo el precursor protegido con Boc el cual se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear.Ítem Síntesis experimental de análogos triptamínicos con valores teóricos obtenidos a partir de modelos QSAR y cribado virtual(2023) Pirela Ocando, Santiago David; Romero Cabezas, Ana Bolena; Guevara Pulido, James OswaldoActualmente, millones de personas han sido diagnosticadas con patologías neurodegenerativas, lo que ha iniciado un problema de salud pública que va en aumento; las enfermedades neurodegenerativas comprenden condiciones relacionadas con el daño progresivo de las células del cerebro, ocasionando la pérdida de interconexiones sinápticas entre redes neuronales necesarias para llevar a cabo diferentes actividades produciendo problemas en funciones como la movilidad, la memoria y el pensamiento. Los tratamientos actuales para estas enfermedades permiten mitigar la sintomatología, sin embargo, los mecanismos de acción de los medicamentos utilizados que se dividen en derivados de las benzodiacepinas, precursores dopaminérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), producen efectos adversos negativos y farmacodependencia en el paciente. Partiendo de la información actual y los diversos avances en neurociencias, las triptaminas se han convertido en objeto de estudio en las últimas décadas, debido a su actividad agonista variable en los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT), su semejanza estructural con la serotonina, neurotransmisor encargado de diversos procesos fisiológicos fundamentales, y su disfunción se ha asociado con la aparición de enfermedades como el Parkinson y Alzheimer. Por medio de diversas herramientas computacionales se realizó cribado virtual basado en ligando (LBVS) y cribado virtual basado en estructura (SBVS) para lograr la obtención de dos moléculas finales; un candidato promisorio frente al Parkinson y otro potencial fármaco para el Alzheimer, ambos con propiedades menos tóxicas en relación a los medicamentos existentes, específicamente, inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). En el proceso de descubrimiento de fármacos asistido por computadora, se diseñaron más de 35 análogos de interés, por medio del uso de la red neuronal INQA-ANN se construyó un modelo de toxicidad predictivo basado en valores de IC50 de diversas triptaminas con el fin de poder filtrar entre los análogos y obtener un diseño de fármacos racional. Se realizó la síntesis experimental del candidato T420 partiendo de la protección del aminoácido triptófano, la obtención del compuesto fue confirmada por medio de RMN, por otra parte el análogo 56 se dejó planteado para futuras investigaciones.Ítem Síntesis y evaluación citotóxica de un nuevo Inhibidor de la Recaptación De Serotonina (ISRS) diseñado mediante cribado virtual(2022) Jaramillo Gutierrez, Deissy Nailea; Guevara Pulido, James Oswaldo; Jaramillo Gutierrez, Deissy Nailea [0000-0001-8035-8544]La depresión es una de las enfermedades más frecuentes del mundo y afecta a casi 300 millones de personas. Según la OMS, es la principal causa mundial de discapacidad y contribuye de forma importante a la carga mundial de morbilidad. Las personas que sufren de depresión grave necesitan tratamiento tanto psicológico como farmacéutico ya que es común que recurran al suicidio en un episodio depresivo. Se estima que anualmente se suicidan 800.000 personas en todo el mundo, en su mayoría entre los 15 y 29 años de edad. El Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia reportó que las atenciones por depresión se han incrementado en el país desde el año 2009 y solamente en 2019, se atendieron a casi 145 mil personas por episodios depresivos moderados y graves. Los medicamentos de mayor prescripción para el tratamiento de la depresión -considerada como la epidemia del siglo XXI- son los ISRS que tienen como blanco molecular al transportador de serotonina (hSERT). La cristalización del receptor y los datos experimentales disponibles, abren paso al desarrollo de agentes terapéuticos mediante herramientas como el Cribado Virtual (CV) que permiten acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos mediante diseños más eficientes contribuyendo a la disminución significativa de tiempos y costos. En el presente trabajo se sintetizó y evaluó la actividad biológica de un nuevo análogo ISRS de la paroxetina, diseñado racionalmente aplicando un modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales y acoplamiento molecular sobre SERT. El análogo N-sustituido 18a presentó mejor afinidad por el transportador (-10,2 kcal/mol), un valor de Ki menor (1,19 nM) y un perfil toxicológico más seguro que la paroxetina y fue sintetizado con un rendimiento del 81%. Se evaluó la citotoxicidad in vitro del candidato en células de glioblastoma humano (U87 MG), neuroblastoma humano (SH SY5Y) y fibroblastos murinos (L929). Además, se evaluó la actividad hemolítica en eritrocitos humanos. Los resultados mostraron que el análogo 18a no presenta actividad citotóxica en las líneas evaluadas y no tiene efecto hemolítico en ninguna de las concentraciones evaluadas, mientras que la paroxetina produjo hemólisis a 2.3, 1.29 y 0,67 mM. Se sugiere que el candidato diseñado puede ser una opción potencialmente terapéutica como ISRS.