Diseño de un análogo de la progesterona por una metodología QSAR. Síntesis química y evaluación de su actividad citotóxica
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2023
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Resumen
Los anticonceptivos orales derivados de la progesterona se caracterizan por abordar gran parte de la salud femenina, siendo una de las opciones más prescritas en la actualidad. Sin embargo, según la OMS para el 2019 se encontraban 1900 millones de mujeres en edad reproductiva, de las cuales 842 millones de ellas utilizaban métodos anticonceptivos y el 30% de estas mujeres llegaban a presentar algún efecto adverso asociado al uso de anticonceptivos orales. Donde se conocen RAMs comunes como nauseas, cefalea y alteración en el patrón del sangrado menstrual, no obstante, se mencionan unos efectos secundarios graves como trombosis venosa, dolor precordial, entre otros que complican la adherencia al tratamiento. Estas RAMs se han asociado a las diferentes modificaciones estructurales realizadas en el carbono 17 del auxóforo de la molécula. A partir de esto, se ha planteado sintetizar una progestina con menor toxicidad por medio metodología in-silico. Para el diseño de las moléculas se llevó a cabo dos técnicas de cribado virtual (LBVS y SBVS) con el fin de estimar el potencial del candidato comparándolo con los análogos obtenidos de la literatura, permitiendo así determinar la afinidad y las interacciones ligando-receptor empleando técnicas de acoplamiento molecular y se predijo la actividad biológica expresada en valores de IC50 mediante la red neuronal “INQA-Neural Network”, además se realizó la predicción de la toxicidad creando un modelo matemático para CC50 usando la red neuronal y el software Pre-ADMET. A partir de la metodología planteada se diseñaron 95 análogos que comparten el mismo núcleo auxóforo de las progestinas, sin embargo, las modificaciones estructurales se realizaron en los carbonos 3,5,9,10 y 17, donde 3 de ellos presentaron mayor afinidad para el IC50 (L10, L49 y L10.2E), así mismo un perfil de toxicidad semejante CC50 no obstante se descarta la molécula L49, al no cumplir con el parámetro de toxicidad y la L10 al encontrarse en Reaxys. Posteriormente se realizó la ruta sintética de la molécula L10.2E partiendo del levonorgestrel, esta síntesis se llevó a cabo en 3 pasos, reducción, hidrolisis y adición, permitiendo así la obtención de la molécula deseada, a la cual se le realizó Espectroscopía IR, elucidación estructural mediante H-RMN.
Descripción
Abstract
Progesterone-derived oral contraceptives are characterized by addressing much of women's health, being one of the most prescribed options today. However, according to the WHO for 2019 there were 1900 million women of reproductive age, of which 842 million of them used contraceptive methods and 30% of these women came to present some adverse effect associated with the use of oral contraceptives. Where common ADRs such as nausea, headache, and alteration in the pattern of menstrual bleeding are known, however, serious side effects such as venous thrombosis, precordial pain, among others that complicate adherence to treatment are mentioned. These side effects have been associated with the different structural modifications made in carbon 17. Therefore, it has been proposed to synthesize a progestin with less toxicity by means of in-silico methodology. For the design of the molecules was carried out two virtual screening techniques (LBVS and SBVS) in order to estimate the potential of the candidate comparing it with the analogues obtained from the literature, thus allowing to determine the affinity and ligand-receptor interactions using molecular coupling techniques and predicted the biological activity expressed in IC50 values by the neural network "INQA-Neural Network", In addition, toxicity prediction was performed by creating a mathematical model for CC50 using the neural network and Pre-ADMET software. From the proposed methodology, 95 analogues were designed that share the same nucleus auxoforo of progestins, however, structural modifications were made in carbons 3,5,9,10 and 17, where 3 of them presented greater affinity for IC50 (L10, L49 and L10.2E), likewise a toxicity profile similar CC50 however the molecule L49 is discarded, by not meeting the toxicity parameter and L10 when being in Reaxys. Subsequently, the synthetic route of the molecule L10.2E was carried out starting from levonorgestrel, this synthesis was carried out in 3 steps, reduction, hydrolysis and addition, thus allowing the obtaining of the desired molecule, which was performed IR spectroscopy, structural elucidation by H-NMR.
Palabras clave
Anticonceptivos orales, Síntesis, QSAR, Progestinas
Keywords
Oral contraceptives, Synthesis, QSAR, Progestins