Modelamiento molecular de inhibidores de la recaptación de Serotonina ISRS análogos a fármacos comerciales mediante relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)
Cargando...
Fecha
2020
Título de la revista
Publicado en
Publicado por
URL de la fuente
Enlace a contenidos multimedia
ISSN de la revista
Título del volumen
Resumen
El presente proyecto, expone el diseño de nuevos fármacos ISRS, para el tratamiento de la depresión, buscando generar moléculas capaces de producir una disminución en los efectos secundarios de los mismos. Para esto se utilizó un modelo QSAR basado en redes neuronales para la predicción de la concentración inhibitoria media (IC50), cálculos de afinidad por la proteína de membrana SERT, mediante docking molecular y predicción de toxicidad mediante pruebas de toxicidad en ecosistemas acuáticos, mutagenicidad, carcinogenicidad e inhibición del gen hERG; Para esto se utilizaron los softwares, Matlab, Autodock Vina y PreADMET, respectivamente. Se modelaron 113 moléculas basadas en parámetros de modificación de volumen, adición de grupos funcionales, cambios en la estereoquímica de las moléculas, adición de halógenos y evaluación de isómeros estructurales. Finalmente, a partir de los resultados de IC50, afinidad y toxicidad se presentaron dos moléculas promisorias de alto interés para el grupo INQA y para el presente proyecto, siendo estas, análogos a los fármacos Paroxetina y Vilazodona. Se propone como primer potencial fármaco ISRS el análogo 18 de la Paroxetina por modificaciones de tamaño, resaltando el resultado no mutágeno en la prueba “Ames_test” de toxicidad, un resultado de IC50 menor al de la molécula original y un coeficiente de afinidad que a pesar de no ser más electronegativa que la original es considerablemente bueno con respecto a las moléculas del dataset inicial. Adicionalmente se presenta como segundo potencial fármaco ISRS el análogo 24 de la Vilazodona por adición de grupos funcionales, resaltando sus resultados de toxicidad en algas (“algae_at”), crustáceos planctónicos (“Daphnia_at”) y peces (“Minnow_at”, “Medaka_at”), menores con respecto a los de la Vilazodona original, un resultado de IC50 menor y una afinidad mas electronegativa con respecto a la molécula original.
Descripción
Abstract
This project exposes the design of new SSRI drugs for the treatment of depression, seeking to generate molecules capable of producing a decrease in their side effects. For this, a QSAR model based on neural networks was used for the prediction of the mean inhibitory concentration (IC50), calculations of affinity for the SERT membrane protein, through molecular docking and prediction of toxicity through toxicity tests in aquatic ecosystems, mutagenicity, carcinogenicity and inhibition of the hERG gene; For this, the softwares, Matlab, Autodock Vina and PreADMET, respectively, were used. 113 molecules were modeled based on parameters of volume modification, addition of functional groups, changes in the stereochemistry of the molecules, addition of halogens, and evaluation of structural isomers. Finally, from the results of IC50, affinity and toxicity, two promising molecules of high interest for the INQA group and for the present project were presented, these being analogous to the drugs Paroxetine and Vilazodone. Paroxetine analog 18 due to size modifications is proposed as the first potential SSRI drug, highlighting the non-mutagenic result in the "Ames_test" toxicity test, an IC50 result lower than that of the original molecule and an affinity coefficient that despite if it is not more electronegative than the original it is considerably good with respect to the initial dataset molecules. Additionally, Vilazodone analogue 24 is presented as the second potential SSRI drug by adding functional groups, highlighting its toxicity results in algae ("algae_at"), planktonic crustaceans ("Daphnia_at") and fish ("Minnow_at", "Medaka_at" ), lower with respect to those of the original Vilazodone, a lower IC50 result and a more electronegative affinity with respect to the original molecule.
Palabras clave
Depresión, Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina, Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Transportador de Serotonina
Keywords
Depression, Selective Serotonine Reuptake Inhibitors, Quantitative Structure-Activity Relationship, Serotonine Transporter