Síntesis y evaluación citotóxica de un nuevo Inhibidor de la Recaptación De Serotonina (ISRS) diseñado mediante cribado virtual

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2022

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Resumen

La depresión es una de las enfermedades más frecuentes del mundo y afecta a casi 300 millones de personas. Según la OMS, es la principal causa mundial de discapacidad y contribuye de forma importante a la carga mundial de morbilidad. Las personas que sufren de depresión grave necesitan tratamiento tanto psicológico como farmacéutico ya que es común que recurran al suicidio en un episodio depresivo. Se estima que anualmente se suicidan 800.000 personas en todo el mundo, en su mayoría entre los 15 y 29 años de edad. El Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia reportó que las atenciones por depresión se han incrementado en el país desde el año 2009 y solamente en 2019, se atendieron a casi 145 mil personas por episodios depresivos moderados y graves. Los medicamentos de mayor prescripción para el tratamiento de la depresión -considerada como la epidemia del siglo XXI- son los ISRS que tienen como blanco molecular al transportador de serotonina (hSERT). La cristalización del receptor y los datos experimentales disponibles, abren paso al desarrollo de agentes terapéuticos mediante herramientas como el Cribado Virtual (CV) que permiten acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos mediante diseños más eficientes contribuyendo a la disminución significativa de tiempos y costos. En el presente trabajo se sintetizó y evaluó la actividad biológica de un nuevo análogo ISRS de la paroxetina, diseñado racionalmente aplicando un modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales y acoplamiento molecular sobre SERT. El análogo N-sustituido 18a presentó mejor afinidad por el transportador (-10,2 kcal/mol), un valor de Ki menor (1,19 nM) y un perfil toxicológico más seguro que la paroxetina y fue sintetizado con un rendimiento del 81%. Se evaluó la citotoxicidad in vitro del candidato en células de glioblastoma humano (U87 MG), neuroblastoma humano (SH SY5Y) y fibroblastos murinos (L929). Además, se evaluó la actividad hemolítica en eritrocitos humanos. Los resultados mostraron que el análogo 18a no presenta actividad citotóxica en las líneas evaluadas y no tiene efecto hemolítico en ninguna de las concentraciones evaluadas, mientras que la paroxetina produjo hemólisis a 2.3, 1.29 y 0,67 mM. Se sugiere que el candidato diseñado puede ser una opción potencialmente terapéutica como ISRS.

Descripción

Abstract

Depression is one of the most common illnesses in the world, affecting nearly 300 million people. According to the WHO, it is the world's leading cause of disability and a major contributor to the global burden of disease. People suffering from severe depression need both psychological and pharmaceutical treatment since it is common for them to resort to suicide in a depressive episode. It is estimated that 800,000 people worldwide commit suicide annually, most of them between 15 and 29 years of age. The Colombian Ministry of Health and Social Protection reported that care for depression has increased in the country since 2009 and in 2019 alone, almost 145,000 people were treated for moderate and severe depressive episodes. The most widely prescribed medications for the treatment of depression -considered the epidemic of the 21st century- are the SSRIs whose molecular target is the serotonin transporter (hSERT). The crystallization of the receptor and the available experimental data pave the way for the development of therapeutic agents through tools such as Virtual Screening (VC) that allow the drug discovery process to be accelerated through more efficient designs, contributing to a significant reduction in time and costs. In the present work we synthesize and evaluate the biological activity of a new SSRI analogue of paroxetine, rationally designed by applying a QSAR model based on artificial neural networks and molecular coupling on SERT. The N-substituted analog 18a showed better affinity for the transporter (-10.2 kcal/mol), a lower Ki value (1.19 nM) and a safer toxicological profile than paroxetine and was synthesized with a yield of 81%. The in vitro cytotoxicity of the candidate was evaluated in human glioblastoma cells (U87 MG), human neuroblastoma (SH SY5Y) and murine fibroblasts (L929). In addition, the hemolytic activity in human erythrocytes was evaluated. The results showed that analog 18a does not present cytotoxic activity in the evaluated lines and does not have a hemolytic effect in any of the concentrations evaluated, while paroxetine produced hemolysis at 2.3, 1.29 and 0.67 mM. It is suggested that the designed analogue may be a potentially therapeutic option as an SSRI.

Palabras clave

Depresión, SERT, ISRS, Cribado virtual, QSAR

Keywords

Depression, SERT, SSRI, Virtual screening, QSAR

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