Síntesis de un análogo inhibidor de la enzima LSD1 con actividad antineoplásica evaluado por cribado virtual

Resumen

Según el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, para el año 2040 habrá 28,9 millones de casos nuevos de cáncer, cifra que supera alarmantemente a los 19,3 millones correspondientes al año 2020. Ante esta problemática de salud pública, ha surgido el interés por el estudio de nuevos blancos terapéuticos que permiten el desarrollo de tratamientos más selectivos y eficaces. Debido al descubrimiento de la expresión aberrante de la enzima LSD1 en varios tipos de cáncer y su asociación con enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares e infecciosas, se ha convertido en una diana terapéutica prometedora para el diseño de nuevos fármacos para tratar las patologías mencionadas. En los últimos años se han propuesto moléculas que incluyen tanto inhibidores sintéticos y de origen natural, como de reposicionamiento de fármacos y péptidos llegando a estudiarse más de 200 candidatos. Teniendo como base los más recientes avances en esta investigación, este proyecto tuvo como objetivo el diseño y síntesis de un inhibidor de la enzima LSD1 a partir del análogo más prometedor mediante un estudio de cribado virtual basado en estructura y en ligando. Para lograrlo, se recopilaron 207 moléculas clasificadas como irreversibles, reversibles y péptidos a las cuales se les realizó un estudio LBVS y posteriormente se entrenó la red neuronal INQA para predecir los valores de IC50. Se seleccionó el raloxifeno como farmacóforo y a partir de este se diseñaron 44 moléculas, tres de ellas con las propiedades deseadas, de las cuales se seleccionó el candidato DR-40 para su síntesis siendo una esterificación la reacción principal, sin embargo, en la medida en que se caracterizaban los productos de reacción mediante FTIR, RMN 1H y/o EM, se identificó un nuevo compuesto (DR-40a), tras su hallazgo, se realizó el docking molecular encontrando que el nuevo candidato mejoró el parámetro de IC50 planteado (1,82 µM) y se mantuvo en los requerimientos de toxicidad y energía de afinidad (-11,3 kJ/mol). Se logró hacer una aproximación a la síntesis del análogo DR-40a obteniendo el precursor protegido con Boc el cual se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear.

Descripción

Abstract

According to the International Agency for Research on Cancer, by the year 2040 there will be 28.9 million new cases of cancer, a figure that alarmingly surpasses the 19.3 million corresponding to the year 2020. In view of this public health problem, interest has arisen in the study of new therapeutic targets that allow the development of more selective and effective treatments. Due to the discovery of the aberrant expression of the LSD1 enzyme in various types of cancer and its association with neurodegenerative, cardiovascular, and infectious diseases, it has become a promising therapeutic target for the design of new drugs to treat the pathologies. In recent years, molecules that include both synthetic and naturally occurring inhibitors, as well as drug repositioning, and peptides with more than 200 candidates being studied. Based on the most recent advances in this research, this project aimed to design and synthesize an LSD1 enzyme inhibitor from the most promising analogue through a virtual screening study based on structure and ligand. To achieve this, 207 molecules classified as irreversible, reversible, and peptides were compiled, which underwent an LBVS study, and subsequently the INQA neural network was trained to predict the IC50 values. Raloxifene was selected as the pharmacophore and from this, 44 molecules were designed, three of them with the desired properties, of which the candidate DR-40 was selected for synthesis, with esterification being the main reaction. However, as the reaction products were characterized by FTIR, 1H NMR, and/or MS, a new compound (DR-40a) was identified. After its discovery, molecular docking was performed, finding that the new candidate improved the targeted IC50 parameter (1.82 µM) and remained within toxicity and affinity energy requirements (-11.3 kJ/mol). An approach to the synthesis of the DR-40a analogue was achieved, obtaining the Boc-protected precursor, which was characterized by nuclear magnetic resonance.

Palabras clave

LSD1, Cáncer, Descubrimiento de fármacos, Red neuronal artificial, IC50

Keywords

LSD1, Cancer, Drug discovery, Artificial neural network, IC50

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