Diseño in-silico y sintesis de posibles candidatos para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda apartir de diseños qsar y modelos de acoplamiento molecular
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2024-11
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Resumen
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es altamente prevalente tanto en poblaciones pediátricas como en adultas. Aunque existen 156 tratamientos contra el cáncer basados en pequeñas moléculas aprobados, solo cinco están dirigidos a todos los tipos de leucemia. Sin embargo, estos tratamientos presentan una baja adherencia debido a los efectos secundarios. Es urgente encontrar mejores opciones terapéuticas para la LLA. Nuestro estudio ofrece una solución potencial. Diseñamos más de 50 análogos de carbamazepina mediante una combinación de métodos de diseño de fármacos basados en ligandos y en estructura. Entre estos análogos, seleccionamos el análogo CR80, que mostró valores predichos de -8,66 kcal/mol frente a la beta-tubulina y un IC50 estimado de ± 800 nM. Además, presentó valores seguros de LogP y toxicidad para su evaluación in vitro. El compuesto CR80 fue sintetizado con un rendimiento del 50% y evaluado in vitro contra la línea celular U-937, donde mostró un índice de selectividad de dos, lo que lo convierte en un candidato prometedor para evaluaciones in vivo.
Descripción
Abstract
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is highly prevalent in both pediatric and adult populations. Although 156 approved cancer treatments are based on small molecules, only five are for all leukemia types. However, these treatments have low adherence due to side effects. It is urgent to find better treatments for ALL. Our study offers a potential solution. We designed more than 50 analogs to carbamazepine using a combination of ligand-based and structure-based drug design. Among these analogs, we selected the CR80 analog, which had predicted values of -8.66 kcal/mol against beta-tubulin and an expected +- 800 nM of IC50. It also exhibited safe LogP and toxicity values for in vitro evaluation. CR80 was synthesized with a yield of 50% and was evaluated in vitro against the U-937 cell line. It showed a selectivity index of two, which makes it a promising candidate for in vivo evaluations.
Palabras clave
Antitumoral, LLA (Leucemia Linfoblástica Aguda), CADD (Diseño de Fármacos Asistido por Computadora), Carbamazepina
Keywords
Antitumoral, ALL, CADD (Computer-Aided Drug Design), Carbamazepine