Efficacy of osimertinib plus bevacizumab in glioblastoma patients with simultaneous EGFR amplification and EGFRvIII mutation

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dc.contributor.authorCifuentes, Hernando
dc.contributor.authorJaramillo Velásquez, Daniel
dc.contributor.authorJaramillo Velásquez, Daniel
dc.contributor.authorRuiz Patiño, Alejandro
dc.contributor.authorJiménez, Enrique
dc.contributor.authorHakim, Fernando
dc.contributor.authorGómez, Diego
dc.contributor.authorRamón, Juan Fernando
dc.contributor.authorCifuentes, Hernando
dc.contributor.authorMejía, Juan Armando
dc.contributor.authorSalguero, Fernando
dc.contributor.authorOrdoñez, Camila
dc.contributor.authorMuñoz, Álvaro
dc.contributor.authorBermúdez, Sonia
dc.contributor.authorUseche, Nicolas
dc.contributor.authorPineda, Diego
dc.contributor.authorRicaurte, Luisa
dc.contributor.authorZatarain Barrón, Zyanya Lucia
dc.contributor.authorRodríguez, July
dc.contributor.authorAvila, Jenny
dc.contributor.authorRojas, Leonardo
dc.contributor.authorJaller, Elvira
dc.contributor.authorSotelo, Carolina
dc.contributor.authorGarcia Robledo, Juan Esteban
dc.contributor.authorSantoyo, Nicolas
dc.contributor.authorRolfo, Christian
dc.contributor.authorRosell, Rafael
dc.contributor.authorArrieta, Oscar
dc.contributor.authorPolo Torres, Carolina
dc.contributor.authorCardona, Andrés Felipe
dc.contributor.orcidCardona, Andrés Felipe [0000-0003-3525-4126]
dc.contributor.orcidPolo Torres, Carolina [0000-0002-1237-4523]
dc.date.accessioned2023-01-23T16:19:51Z
dc.date.available2023-01-23T16:19:51Z
dc.date.issued2021
dc.description.abstractAntecedentes La amplificación del EGFR y su mutante activo EGFRvIII son comunes en el glioblastoma (GB). Aunque el EGFR y el EGFRvIII desempeñan un papel crítico en la patogénesis, la terapia dirigida con inhibidores de la EGFR-tirosina quinasa o anticuerpos ha mostrado una eficacia limitada. Para mejorar la probabilidad de eficacia, nos dirigimos a pacientes adultos con GB recurrente enriquecido por amplificación simultánea de EGFR y mutación de EGFRvIII, con osimertinib/bevacizumab a las dosis descritas para el cáncer de pulmón no microcítico. Métodos Exploramos retrospectivamente si la mutación EGFRvIII descrita previamente en asociación con la amplificación del gen EGFR podía predecir la respuesta a la combinación osimertinib/bevacizumab en un subconjunto de 15 pacientes tratados en recidiva. Se describe el patrón de resistencia en un subgrupo de sujetos utilizando un panel comercial de secuenciación de nueva generación en biopsia líquida. Resultados Hubo diez varones (66,7%), y la mediana de edad de los pacientes fue de 56 años (rango 38-70 años). Tras el diagnóstico inicial, 12 pacientes fueron sometidos a resección parcial (26,7%) o total (53,3%). Posteriormente, todos los casos recibieron IMRT y temozolomida concurrente y adyuvante (TMZ; la mediana del número de ciclos fue 9, rango 6-12). La mediana de seguimiento tras la recidiva fue de 17,1 meses (IC 95%: 12,3-22,6). Todos los pacientes recibieron osimertinib/bevacizumab como intervención de segunda línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,1 meses (IC del 95%: 2,8-7,3) y de supervivencia global de 9,0 meses (IC del 95%: 3,9-14,0). La SLP6 fue del 46,7% y la tasa de respuesta global del 13,3%. Tras la exposición a la combinación osimertinib/bevacizumab, las principales alteraciones secundarias fueron la amplificación de MET, STAT3, IGF1R, PTEN y PDGFR. Conclusiones Aunque la combinación osimertinib/bevacizumab fue marginalmente eficaz en la mayoría de los pacientes de GB con amplificación simultánea de EGFR más mutación de EGFRvIII, un subgrupo experimentó un beneficio significativo y duradero. Los hallazgos de esta breve cohorte justifican la continuación de la investigación en un ensayo clínico. El patrón de resistencia tras la exposición a osimertinib/bevacizumab incluye mecanismos conocidos en la regulación del EGFR, hallazgos que contribuyen a la comprensión de esta vía y a su tratamiento racional por etapas.spa
dc.description.abstractenglishBackground Amplifcation of EGFR and its active mutant EGFRvIII are common in glioblastoma (GB). While EGFR and EGFRvIII play critical roles in pathogenesis, targeted therapy with EGFR-tyrosine kinase inhibitors or antibodies has shown limited efcacy. To improve the likelihood of efectiveness, we targeted adult patients with recurrent GB enriched for simultaneous EGFR amplifcation and EGFRvIII mutation, with osimertinib/bevacizumab at doses described for nonsmall cell lung cancer. Methods We retrospectively explored whether previously described EGFRvIII mutation in association with EGFR gene amplifcation could predict response to osimertinib/bevacizumab combination in a subset of 15 patients treated at recurrence. The resistance pattern in a subgroup of subjects is described using a commercial next-generation sequencing panel in liquid biopsy. Results There were ten males (66.7%), and the median patient’s age was 56 years (range 38–70 years). After their initial diagnosis, 12 patients underwent partial (26.7%) or total resection (53.3%). Subsequently, all cases received IMRT and concurrent and adjuvant temozolomide (TMZ; the median number of cycles 9, range 6–12). The median follow-up after recurrence was 17.1 months (95% CI 12.3–22.6). All patients received osimertinib/bevacizumab as a second-line intervention with a median progression-free survival (PFS) of 5.1 months (95% CI 2.8–7.3) and overall survival of 9.0 months (95% CI 3.9–14.0). The PFS6 was 46.7%, and the overall response rate was 13.3%. After exposure to the osimertinib/bevacizumab combination, the main secondary alterations were MET amplifcation, STAT3, IGF1R, PTEN, and PDGFR. Conclusions While the osimertinib/bevacizumab combination was marginally efective in most GB patients with simultaneous EGFR amplifcation plus EGFRvIII mutation, a subgroup experienced a long-lasting meaningful beneft. The fndings of this brief cohort justify the continuation of the research in a clinical trial. The pattern of resistance after exposure to osimertinib/bevacizumab includes known mechanisms in the regulation of EGFR, fndings that contribute to the understanding and targeting in a stepwise rational this pathway.eng
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1007/s11060-021-03834-3
dc.identifier.instnameinstname:Universidad El Bosquespa
dc.identifier.issn0167-594X
dc.identifier.reponamereponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosquespa
dc.identifier.repourlrepourl:https://repositorio.unbosque.edu.co
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12495/9672
dc.language.isoeng
dc.publisherSpringerspa
dc.publisher.journalJournal of Neuro-Oncologyspa
dc.relation.ispartofseriesJournal of Neuro-Oncology, 0167-594X, Vol 154, Num 3, 2021, pag 353-364spa
dc.relation.urihttps://link.springer.com/article/10.1007/s11060-021-03834-3
dc.rights.accessrightshttps://purl.org/coar/access_right/c_14cb
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/closedAccess
dc.rights.accessrightsAcceso cerrado
dc.subjectAmplificaciónspa
dc.subjectBevacizumabspa
dc.subjectEGFRspa
dc.subjectGlioblastomaspa
dc.subjectMutaciónspa
dc.subjectOsimertinibspa
dc.subjectInhibidor de la tirosina quinasaspa
dc.subject.keywordsAmplificationspa
dc.subject.keywordsBevacizumabspa
dc.subject.keywordsEGFRspa
dc.subject.keywordsGlioblastomaspa
dc.subject.keywordsMutationspa
dc.subject.keywordsOsimertinibspa
dc.subject.keywordsTyrosine kinase inhibitorspa
dc.titleEfficacy of osimertinib plus bevacizumab in glioblastoma patients with simultaneous EGFR amplification and EGFRvIII mutationspa
dc.title.translatedEfficacy of osimertinib plus bevacizumab in glioblastoma patients with simultaneous EGFR amplification and EGFRvIII mutationspa
dc.type.coarhttps://purl.org/coar/resource_type/c_6501
dc.type.coarversionhttps://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/article
dc.type.hasversioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.localArtículo de revista

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