Efficacy of osimertinib plus bevacizumab in glioblastoma patients with simultaneous EGFR amplification and EGFRvIII mutation
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Fecha
2021
Título de la revista
Publicado en
Journal of Neuro-Oncology, 0167-594X, Vol 154, Num 3, 2021, pag 353-364
Publicado por
Springer
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Resumen
Antecedentes La amplificación del EGFR y su mutante activo EGFRvIII son comunes en el glioblastoma (GB). Aunque el EGFR y el EGFRvIII desempeñan un papel crítico en la patogénesis, la terapia dirigida con inhibidores de la EGFR-tirosina quinasa o anticuerpos ha mostrado una eficacia limitada. Para mejorar la probabilidad de eficacia, nos dirigimos a pacientes adultos con GB recurrente enriquecido por amplificación simultánea de EGFR y mutación de EGFRvIII, con osimertinib/bevacizumab a las dosis descritas para el cáncer de pulmón no microcítico. Métodos Exploramos retrospectivamente si la mutación EGFRvIII descrita previamente en asociación con la amplificación del gen EGFR podía predecir la respuesta a la combinación osimertinib/bevacizumab en un subconjunto de 15 pacientes tratados en recidiva. Se describe el patrón de resistencia en un subgrupo de sujetos utilizando un panel comercial de secuenciación de nueva generación en biopsia líquida. Resultados Hubo diez varones (66,7%), y la mediana de edad de los pacientes fue de 56 años (rango 38-70 años). Tras el diagnóstico inicial, 12 pacientes fueron sometidos a resección parcial (26,7%) o total (53,3%). Posteriormente, todos los casos recibieron IMRT y temozolomida concurrente y adyuvante (TMZ; la mediana del número de ciclos fue 9, rango 6-12). La mediana de seguimiento tras la recidiva fue de 17,1 meses (IC 95%: 12,3-22,6). Todos los pacientes recibieron osimertinib/bevacizumab como intervención de segunda línea, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,1 meses (IC del 95%: 2,8-7,3) y de supervivencia global de 9,0 meses (IC del 95%: 3,9-14,0). La SLP6 fue del 46,7% y la tasa de respuesta global del 13,3%. Tras la exposición a la combinación osimertinib/bevacizumab, las principales alteraciones secundarias fueron la amplificación de MET, STAT3, IGF1R, PTEN y PDGFR. Conclusiones Aunque la combinación osimertinib/bevacizumab fue marginalmente eficaz en la mayoría de los pacientes de GB con amplificación simultánea de EGFR más mutación de EGFRvIII, un subgrupo experimentó un beneficio significativo y duradero. Los hallazgos de esta breve cohorte justifican la continuación de la investigación en un ensayo clínico. El patrón de resistencia tras la exposición a osimertinib/bevacizumab incluye mecanismos conocidos en la regulación del EGFR, hallazgos que contribuyen a la comprensión de esta vía y a su tratamiento racional por etapas.
Descripción
Abstract
Background Amplifcation of EGFR and its active mutant EGFRvIII are common in glioblastoma (GB). While EGFR and EGFRvIII play critical roles in pathogenesis, targeted therapy with EGFR-tyrosine kinase inhibitors or antibodies has shown limited efcacy. To improve the likelihood of efectiveness, we targeted adult patients with recurrent GB enriched for simultaneous EGFR amplifcation and EGFRvIII mutation, with osimertinib/bevacizumab at doses described for nonsmall cell lung cancer. Methods We retrospectively explored whether previously described EGFRvIII mutation in association with EGFR gene amplifcation could predict response to osimertinib/bevacizumab combination in a subset of 15 patients treated at recurrence. The resistance pattern in a subgroup of subjects is described using a commercial next-generation sequencing panel in liquid biopsy. Results There were ten males (66.7%), and the median patient’s age was 56 years (range 38–70 years). After their initial diagnosis, 12 patients underwent partial (26.7%) or total resection (53.3%). Subsequently, all cases received IMRT and concurrent and adjuvant temozolomide (TMZ; the median number of cycles 9, range 6–12). The median follow-up after recurrence was 17.1 months (95% CI 12.3–22.6). All patients received osimertinib/bevacizumab as a second-line intervention with a median progression-free survival (PFS) of 5.1 months (95% CI 2.8–7.3) and overall survival of 9.0 months (95% CI 3.9–14.0). The PFS6 was 46.7%, and the overall response rate was 13.3%. After exposure to the osimertinib/bevacizumab combination, the main secondary alterations were MET amplifcation, STAT3, IGF1R, PTEN, and PDGFR. Conclusions While the osimertinib/bevacizumab combination was marginally efective in most GB patients with simultaneous EGFR amplifcation plus EGFRvIII mutation, a subgroup experienced a long-lasting meaningful beneft. The fndings of this brief cohort justify the continuation of the research in a clinical trial. The pattern of resistance after exposure to osimertinib/bevacizumab includes known mechanisms in the regulation of EGFR, fndings that contribute to the understanding and targeting in a stepwise rational this pathway.
Palabras clave
Amplificación, Bevacizumab, EGFR, Glioblastoma, Mutación, Osimertinib, Inhibidor de la tirosina quinasa
Keywords
Amplification, Bevacizumab, EGFR, Glioblastoma, Mutation, Osimertinib, Tyrosine kinase inhibitor