Restoring expression of MIR-7 by targeted bacterial minicells inhibits the MAPK/ERK pathway and offers a novel therapy for adrenocortical cancer

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dc.contributor.authorGlover, Anthony
dc.contributor.authorZhao, Jing Ting
dc.contributor.authorWeiss, Jocelyn
dc.contributor.authorVanegas, Natasha
dc.contributor.authorReid, Glen
dc.contributor.authorRobinson, Bruce
dc.contributor.authorSoon, Patsy
dc.contributor.authorBrahmbhatt, Himanshu
dc.contributor.authorMacDiarmid, Jennifer
dc.contributor.authorSidhu, Stan
dc.date.accessioned2022-03-25T17:47:28Z
dc.date.available2022-03-25T17:47:28Z
dc.date.issued2014
dc.description.abstractAntecedentes: el cáncer adrenocortical metastásico (ACC) tiene un mal pronóstico con opciones de tratamiento limitadas. Los estudios piloto de nuestro laboratorio han identificado una serie de microARN, incluido el microARN-7 (miR-7), que están significativamente subexpresados ​​en la ACC en comparación con la corteza suprarrenal normal, lo que implica la participación de los microARN en la patogenia de la ACC y su potencial como una diana terapéutica. Objetivos: establecer el papel y los mecanismos de miR-7 como supresor de tumores en ACC y evaluar el papel de la terapia de reemplazo de miR-7, administrada a través de minicélulas bacterianas como un tratamiento novedoso. Métodos: el reemplazo de miR-7 se realizó en líneas celulares ACC (H295R, SW-13) en sistemas de cultivo celular 2D y 3D. Se estableció un modelo de xenoinjerto de ratón utilizando la línea celular H295R y cultivos celulares primarios y se administró terapia de reemplazo de microARN sistémico en minicélulas/vehículos de administración (EDV) EnGeneIC dirigidos a EGFR derivados de bacterias. Resultados: El papel de miR-7 como supresor de tumores in vitro se confirmó después de que el reemplazo condujo a una reducción de la proliferación celular y la migración celular (P < 0.05). El análisis del ciclo celular mostró que esto se debe a la detención de G1 (P < 0,05) sin diferencias en las tasas de apoptosis. Se encontró que los objetivos predicados de miR-7, EGFR y C-Raf, después del reemplazo, tenían una expresión reducida de ARNm y proteínas (P < 0.05). Los ensayos de informes de luciferasa confirmaron las secuencias de unión de semillas de EGFR y C-Raf como objetivos de miR-7. La terapia de reemplazo de miR-7 en un modelo de xenoinjerto de ratón causó un crecimiento tumoral significativamente reducido en comparación con los ratones tratados con control sin evidencia de toxicidad y una expresión reducida de ARNm de C-Raf y mTOR (P < 0.05). Conclusiones: miR-7 actúa como un supresor de tumores en ACC al inhibir la vía MAPK/ERK y la terapia de reemplazo cuando se administra a través de minicélulas dirigidas ofrece un gran avance potencial en el tratamiento de esta malignidad mortal.spa
dc.description.abstractenglishBackground: Metastatic adrenocortical cancer (ACC) has a poor prognosis with limited treatment options. Pilot studies from our lab have identified a number of micro-RNAs, including microRNA-7 (miR-7) that are significantly under-expressed in ACC versus normal adrenal cortex, implying the involvement of microRNAs in the pathogenesis of ACC and its potential as a therapeutic target. Aims: To establish the role and mechanisms of miR-7 as a tumour suppressor in ACC and to assess the role of miR-7 replacement therapy, delivered via bacterial minicells as a novel treatment. Methods: miR-7 replacement was performed in ACC cell lines (H295R, SW-13) in 2D and 3D cell culture systems. A mouse xenograft model was established using the H295R cell line and primary cell cultures and systemic microRNA replacement therapy was administered in bacterially derived EGFR targeted EnGeneIC delivery vehicles (EDVs)/minicells. Results: The role of miR-7 as a tumour suppressor in vitro was confirmed after replacement lead to reduced cell proliferation and cell migration (P < 0.05). Cell cycle analysis showed this to be due to G1 arrest (P < 0.05) with no difference in the rates of apoptosis. miR-7 predicated targets, EGFR and C-Raf were found, following replacement to have reduced mRNA and protein expression (P < 0.05). Luciferase reporting assays confirmed EGFR and C-Raf seed binding sequences as miR-7 targets. miR-7 replacement therapy in a mouse xenograft model caused significantly reduced tumour growth compared to control treated mice with no evidence of toxicity and reduced mRNA expression of C-Raf and mTOR (P < 0.05). Conclusions: miR-7 acts a tumour suppressor in ACC by inhibiting the MAPK/ERK pathway and replacement therapy when delivered via targeted minicells offers a potential major advance in the treatment of this deadly malignancy.eng
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1111/ajco.12282
dc.identifier.instnameinstname:Universidad El Bosquespa
dc.identifier.issn1743-7563
dc.identifier.reponamereponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosquespa
dc.identifier.repourlrepourl:https://repositorio.unbosque.edu.co
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12495/7388
dc.language.isoeng
dc.publisherWileyspa
dc.publisher.journalAsia-Pacific Journal of Clinical Oncologyspa
dc.relation.ispartofseriesAsia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 1743-7563, Vol 10, No. S7, 2014, p. 21spa
dc.relation.urihttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajco.12282
dc.rights.accessrightshttps://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightsAcceso abierto
dc.rights.localAcceso abiertospa
dc.subjectCáncer adrenocortical metastásico (ACC)spa
dc.subjectMecanismos de miR-7spa
dc.subjectTerapiaspa
dc.subject.keywordsMetastatic adrenocortical cancer (ACC)spa
dc.subject.keywordsMechanisms of miR-7spa
dc.subject.keywordsTherapyspa
dc.titleRestoring expression of MIR-7 by targeted bacterial minicells inhibits the MAPK/ERK pathway and offers a novel therapy for adrenocortical cancerspa
dc.title.translatedRestoring expression of MIR-7 by targeted bacterial minicells inhibits the MAPK/ERK pathway and offers a novel therapy for adrenocortical cancerspa
dc.type.coarhttps://purl.org/coar/resource_type/c_6501
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/article
dc.type.hasversioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.localArtículo de revista

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