Estudio descriptivo de alteraciones moleculares en los genes RAS, BRAF y genes del sistema de reparación de ADN (MMR) en un grupo etario de pacientes diagnosticados con cáncer colorectal
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2018
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Resumen
El Cáncer Colorectal (CCR) en Colombia es una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad en ambos sexos. Se caracteriza por una gran heterogeneidad genética que resulta de la acumulación de alteraciones moleculares que intervienen en tres vías principales: la vía de Inestabilidad Cromosómica (INC), la vía de Inestabilidad de Microsatélites (IMS) y la vía de metilación de islas CpG (CIMP). Durante la última década se ha observado un aumento significativo en la incidencia de esta neoplasia en adultos jóvenes. Se ha descrito que las características clínico e histopatológicas al igual que el perfil molecular de los tumores en los adultos jóvenes es diferente con respecto a los tumors que presentan los adultos mayores. El propósito de este trabajo es describir las características clínico e histopatológicas y algunas de las alteraciones moleculares involucradas en el desarrollo de estos tumores en un grupo etario de pacientes en la población colombiana. Se analizaron los datos clínicos e histopatológicos de 99 casos de CCR, clasificados en tres grupos de edad: grupo 1 (< 49 años), grupo 2 ( 50 - 64 años) y grupo 3 (> 65 años); a los cuales se les realizó el análisis mutacional en los genes KRAS, NRAS, BRAF los cuales están relacionados con la vía INC, se evaluó la inestabilidad de microsatélites. Los resultados mostraron que de los tumores evaluados el 45,45% (45/99) presentaron el fenotipo Silvestre y el 54,54% (54/99) presentaron mutaciones en los genes KRAS o BRAF; se identificó una mayor presencia de la mutación del gen KRAS exón 2, codón 12 en los grupos 1 y 2 (p = 0,02); siendo las mutaciones más frecuentes G12D, G12V y G13D. En 11,76% (6/51) de los tumores colorectales analizados se identificó la mutación en el gen BRAF exón 15, codón 600. No se observó asociación entre la presencia de inestabilidad de microsatélites y los grupos de edad evaluados (p = 0,67). En el 13,14% (13/99) de los tumores CCR se observó pérdida de expresión de las proteínas, siendo los heterodímeros MSH2-MSH6 y MLH1-PMS2, los más frecuentemente alterados. En conclusión, los resultados mostraron que los grupos 1 y 2 presentaron diferencias en la frecuencia de mutaciones en el gen KRAS exón 2 respecto a la observada en el grupo 3; la mutación más frecuente en estos dos grupos fue G12D. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las variables clínico e histopatológicas entre los grupos de edad analizados. Adicionalmente, se resalta la importancia de realizar el análisis de mutaciones en los genes RAS, BRAF e identificar el estado de IMS en los tumores CCR, como biomarcadores predictivos y pronósticos.
Descripción
Abstract
Colorectal cancer (CCR) in Colombia is one of the neoplasms with the highest incidence and mortality in both sexes. It is characterized by a great genetic heterogeneity that results from the accumulation of molecular alterations that intervene in three main pathways: the Chromosomal Instability pathway (INC), the Microsatellite Instability pathway (IMS) and the CpG island methylation pathway (CIMP). During the last decade there has been a significant increase in the incidence of this neoplasm in young adults. It has been described that the clinical and histopathological characteristics as well as the molecular profile of the tumors in young adults is different with respect to the tumors that older adults present. The purpose of this work is to describe the clinical and histopathological characteristics and some of the molecular alterations involved in the development of these tumors in an age group of patients in the Colombian population. The clinical and histopathological data of 99 cases of CRC, classified into three age groups, were nalyzed: group 1 (<49 years), group 2 ( 50 - 64 years) and group 3 (> 65 years); to which the mutational analysis was performed on the KRAS, NRAS, BRAF genes which are related to the INC path, microsatellite instability was evaluated. The results showed that of the tumors evaluated 45,45% (45/99) presented the Wild phenotype and 54,54% (54/99) presented mutations in the KRAS or BRAF genes; a greater presence of the KRAS gene mutation exon 2, codon 12 was identified in groups and 2 (p = 0,02); being the most frequent mutations G12D, G12V and G13D. In 11,76% (6/51) of the colorectal tumors analyzed, the mutation was identified in the BRAF exón 15 gene, codon 600. No association was observed between the presence of microsatellite instability and the age groups evaluated (p = 0,67). In 13,14% (13/99) of the CCR tumorsloss of expression of the proteins was observed, being the heterodimers MSH2-MSH6 and MLH1-PMS2, the most frequently altered. In conclusion, the results showed that groups 1 and 2 presented differences in the frequency of mutations in the KRAS exon 2 gene compared to that observed in group 3; the most frequent mutation in these two groups was G12D. No statistically significant differences were found between the clinical and histopathological variables between the analyzed age groups. Additionally, the importance of carrying out the analysis of mutations in the RAS, BRAF genes and identifying the IMS status in CCR tumors as predictive biomarkers and prognostics is highlighted.
Palabras clave
Genes RAS, BRAF, Cáncer colorectal, Inestabilidad de microsatélites, Mutaciones
Keywords
RAS genes, BRAF, Colorectal Cancer, Microsatellite instability, Mutations