Emergence of Resistance to Ceftazidime-Avibactam in a Pseudomonas aeruginosa Isolate Producing Derepressed blaPDC in a Hollow-Fiber Infection Model
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Fecha
2021
Título de la revista
Publicado en
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1098-6596, 65, 6, 2021, 00124
Publicado por
American Society for Microbiology
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Resumen
La ceftazidima (CAZ)-avibactam (AVI) es una combinación de β-lactámico/inhibidor de la β-lactamasa con actividad frente a las β-lactamasas de tipo A y C. Se ha observado la aparición de resistencias por múltiples mecanismos. Se ha observado la aparición de resistencia, con múltiples mecanismos que la explican. Realizamos cuatro experimentos en el modelo dinámico de infección de fibra hueca, delineando la relación entre la exposición al fármaco y tanto la tasa de muerte bacteriana como la aparición de resistencia por todos los mecanismos. El aislado de Pseudomonas aeruginosa tenía CMI de 1,0 mg/litro (CAZ) y 4 mg/litro (AVI). Demostramos que el tiempo a ≥4,0 mg/litro de AVI estaba vinculado a la tasa de eliminación bacteriana. El vínculo con la aparición/supresión de la resistencia fue más complejo. En un experimento en el que la administración de CAZ y AVI fue intermitente y continua, respectivamente, y en el que AVI se administró en pasos unitarios de 1 a 8 mg/litro, AVI hasta 3 mg/litro permitió la aparición de resistencia, mientras que valores superiores no lo hicieron. El valor umbral fue de 3,72 mg/litro como infusión continua para contrarrestar la resistencia (área de AVI bajo la curva concentración-tiempo [AUC] de 89,3 mg - h/litro). El mecanismo implicaba una deleción de 7 aminoácidos en la región del bucle Ω de la β-lactamasa cefalosporinasa derivada de Pseudomonas (PDC). Otros experimentos en los que se administraron CAZ y AVI de forma intermitente con regímenes por encima y por debajo del AUC de 89,3 mg - h/litro dieron lugar a resistencia en los grupos de menor exposición. No se identificaron mutantes de deleción. Por último, en un experimento en el que se realizaron exposiciones emparejadas como infusiones continuas e intermitentes, el valor inferior de 25 mg - h/litro por ambos perfiles permitió la selección de mutantes de deleción. De los cinco casos en los que se recuperaron estos mutantes, cuatro tenían un perfil de infusión continua. Tanto la administración de infusiones continuas como las bajas exposiciones AVI AUC desempeñan un papel en la selección de esta mutación.
Descripción
Abstract
Ceftazidime (CAZ)-avibactam (AVI) is a β-lactam/β-lactamase inhibitor combination with activity against type A and type C β-lactamases. Resistance emergence has been seen, with multiple mechanisms accounting for the resistance. We performed four experiments in the dynamic hollow-fiber infection model, delineating the linkage between drug exposure and both the rate of bacterial kill and resistance emergence by all mechanisms. The Pseudomonas aeruginosa isolate had MICs of 1.0 mg/liter (CAZ) and 4 mg/liter (AVI). We demonstrated that the time at ≥4.0 mg/liter AVI was linked to the rate of bacterial kill. Linkage to resistance emergence/suppression was more complex. In one experiment in which CAZ and AVI administration was intermittent and continuous, respectively, and in which AVI was given in unitary steps from 1 to 8 mg/liter, AVI at up to 3 mg/liter allowed resistance emergence, whereas higher values did not. The threshold value was 3.72 mg/liter as a continuous infusion to counterselect resistance (AVI area under the concentration-time curve [AUC] of 89.3 mg · h/liter). The mechanism involved a 7-amino-acid deletion in the Ω-loop region of the Pseudomonas-derived cephalosporinase (PDC) β-lactamase. Further experiments in which CAZ and AVI were both administered intermittently with regimens above and below the AUC of 89.3 mg · h/liter resulted in resistance in the lower-exposure groups. Deletion mutants were not identified. Finally, in an experiment in which paired exposures as both continuous and intermittent infusions were performed, the lower value of 25 mg · h/liter by both profiles allowed selection of deletion mutants. Of the five instances in which these mutants were recovered, four had a continuous-infusion profile. Both continuous-infusion administration and low AVI AUC exposures have a role in selection of this mutation.
Palabras clave
Modelo de infección de fibra hueca, Aparición de resistencia, Inhibidor de β-lactama/β-lactamasa
Keywords
Hollow-fiber infection model, Resistance emergence, β-lactam/β-lactamase inhibitor