Diseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOC

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dc.contributor.advisorVargas Oviedo, Diana Marcela
dc.contributor.advisorGonzález Amaya, Jhon Alex
dc.contributor.authorCaceres Cardoso, Juan Pablo
dc.contributor.orcidCaceres Cardoso, Juan Pablo [0000-0002-6659-0555]
dc.date.accessioned2022-11-28T19:15:25Z
dc.date.available2022-11-28T19:15:25Z
dc.date.issued2022
dc.description.abstractLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología crónico-degenerativa con afectación sistémica extrapulmonar que afecta a cerca de doscientos diez millones de personas en el mundo; caracterizada por persistentes síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo, debido a anomalías de las vías respiratorias o alveolares, causadas por la exposición a partículas o gases nocivos lo que ocasiona enfisema y bronquitis crónica que conducen al desarrollo de la obstrucción de las vías respiratorias. En los últimos años la EPOC ha presentado un importante aumento en su prevalencia y mortalidad a nivel mundial, lo que ha llevado a la OMS a considerarla como un importante problema de salud pública prevenible y tratable. Por lo anterior, este proyecto presenta un estudio teórico cuyo objetivo fue optimizar derivados del glicopirronio por medio del acoplamiento molecular o docking para mejorar la selectividad hacia los receptores muscarínicos M1, M3 y M5 con potencial tratamiento de la EPOC; en busca de la síntesis química aplicada de un futuro fármaco. En este sentido, el bromuro de glucopirrolato o glicopirronio, se ha considerado como una estructura privilegiada para tratar la enfermedad de la EPOC, debido a que es un antimuscarínico de acción prolongada, que se encarga de ser un antagonista competitivo de los cinco receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5. Teniendo en cuenta la información especializada, se pretendió emplear los estudios reportados en la literatura sobre su actividad antimuscarínica que dan a conocer sustituyentes potenciales, con el fin de crear análogos de la familia del Glicopirronio. Posteriormente, se estudió In silico el potencial de unión, parámetros ADMET y verificación de las reglas de Lipinsky de la familia del bromuro de glucopirrolato con los receptores muscarínicos M1-M5; obteniendo 1 molécula promisoria, con mejores resultados al ser comparados con los principios activos existentes, que podría llegar a ser un candidato a fármaco debido a sus altas afinidades por los receptores muscarínicos M1(-7,1kcal/mol), M3(-6,5kcal/mol) y M5(-6,7kcal/mol). De esta manera teniendo en cuenta la complejidad de las estructuras químicas y la energía obtenida, se plantearon rutas de síntesis para el compuesto químico (26), mediante un primer paso con una reacción de Grignard, seguidamente una fluoración para obtener el ácido ciclopentil mandélico, el cual se planteó una esterificación directa con un aminoalcohol, y en un paso final la N-metilación usando bromuro de metilo. Para finalizar de acuerdo con la literatura, se cree que con una posterior cristalización se podrian obtener los respectivos diastereoisómeros.spa
dc.description.abstractenglishChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic degenerative disease with extrapulmonary systemic involvement that affects about 210 million people worldwide, characterised by persistent respiratory symptoms and airflow limitation due to airway or alveolar abnormalities caused by exposure to noxious particles or gases resulting in emphysema and chronic bronchitis leading to the development of airway obstruction. In recent years COPD has shown a significant increase in prevalence and mortality worldwide, which has led the WHO to consider it a major preventable and treatable public health problem. Therefore, this project presents a theoretical study whose objective was to optimise glycopyrronium derivatives by molecular docking to improve selectivity towards M1, M3 and M5 muscarinic receptors with potential treatment of COPD, in search of the applied chemical synthesis of a future drug. In this sense, glycopyrrolate bromide or glycopyrronium has been considered as a privileged structure to treat COPD disease, because it is a long-acting antimuscarinic, which is responsible for being a competitive antagonist of the five muscarinic receptors M1, M2, M3, M4 and M5. Taking into account the specialised information, it was intended to use the studies reported in the literature on its antimuscarinic activity that reveal potential substituents, in order to create analogues of the Glycopyrronium family. Subsequently, the binding potential, ADMET parameters and verification of Lipinsky's rules of the glycopyrrolate bromide family with muscarinic receptors M1-M5 were studied in silico; obtaining 1 promising molecule, with better results when compared with existing active ingredients, which could become a drug candidate due to its high affinities for the muscarinic receptors M1(-7.1kcal/mol), M3(-6.5kcal/mol) and M5(-6.7kcal/mol). In this way, taking into account the complexity of the chemical structures and the energy obtained, synthesis routes were proposed for the chemical compound (26), by means of a first step with a Grignard reaction, followed by fluorination to obtain cyclopentyl mandelic acid, which was considered a direct esterification with an aminoalcohol, and in a final step, N-methylation using methyl bromide. Finally, according to the literature, it is believed that with further crystallisation the respective diastereoisomers could be obtained.eng
dc.description.degreelevelPregradospa
dc.description.degreelevelQuímico Farmacéuticospa
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad El Bosquespa
dc.identifier.reponameRepositorio Institucional Universidad El Bosquespa
dc.identifier.repourlhttps://repositorio.unbosque.edu.co
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12495/9318
dc.language.isospa
dc.publisher.facultyFacultad de Cienciasspa
dc.publisher.grantorUniversidad El Bosquespa
dc.publisher.programQuímica Farmacéuticaspa
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightshttps://purl.org/coar/access_right/c_14cb
dc.rights.localAcceso cerradospa
dc.subjectBromuro de glucopirrolatospa
dc.subjectEPOCspa
dc.subjectReceptores muscarínicosspa
dc.subjectDocking molecularspa
dc.subjectPredicción ADMEspa
dc.subjectCaracterísticas fisicoquímicasspa
dc.subject.ddc615.19
dc.subject.keywordsGlycopyrrolate bromidespa
dc.subject.keywordsCOPDspa
dc.subject.keywordsADME predictionspa
dc.subject.keywordsMuscarinic receptorsspa
dc.subject.keywordsMolecular dockingspa
dc.subject.keywordsPhysicochemical characteristicsspa
dc.titleDiseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOCspa
dc.title.translatedDesign, in silico optimisation, synthesis and characterisation of a new glycopyrrolate bromide analogue with potential pharmacological activity for the treatment of COPDspa
dc.type.coarhttps://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.coarversionhttps://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.hasversioninfo:eu-repo/semantics/acceptedVersion
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Pregrado

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