Genomic Landscape of Primary Resistance to Osimertinib Among Hispanic Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of an Observational Longitudinal Cohort Study

Resumen

Antecedentes: Las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm) representan una de las alteraciones genómicas más comunes identificadas entre los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Se ha demostrado la seguridad y eficacia de varios fármacos dirigidos a pacientes con EGFRm, entre ellos el inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) de tercera generación osimertinib. No obstante, algunos pacientes presentarán o desarrollarán mecanismos de resistencia al EGFR-TKI. Objetivo: Caracterizamos el panorama genómico de la resistencia primaria a osimertinib entre pacientes hispanos con CPNM EGFR-mutante. Métodos: Se realizó un estudio longitudinal observacional de cohortes con dos grupos de pacientes, aquellos con resistencia intrínseca (cohorte A) y aquellos con supervivencia a largo plazo (cohorte B). Todos los pacientes fueron tratados y seguidos entre enero de 2018 y mayo de 2022. A todos los pacientes se les evaluó la expresión del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y la expresión del ARNm de la proteína similar a Bcl-2 11 (BIM)/AXL antes de iniciar el TKI. Tras 8 semanas de tratamiento, se realizó una biopsia líquida para determinar la presencia de ADN libre circulante (cfADN), y se utilizó la secuenciación de nueva generación (NGS) para identificar mutaciones en el momento de la progresión. En ambas cohortes se evaluaron la tasa de respuesta global (TRG), la supervivencia sin progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Resultados: Encontramos una distribución homogénea de mutaciones sensibilizantes al EGFR en ambas cohortes. En la cohorte A, las mutaciones del exón 21 fueron más frecuentes que las deleciones del exón 19 (ex19dels) en la cohorte B (P = 0,0001). La RRO comunicada para osimertinib fue del 6,3% y del 100% para las cohortes A y B, respectivamente (P = 0,0001). La SLP fue significativamente mayor en la cohorte B (27,4 meses frente a 3,1 meses; P = 0,0001) y en los pacientes ex19del frente a L858R (24,5 meses, intervalo de confianza [IC] del 95%: 18,2-NR), frente a 7,6 meses, IC del 95%: 4,8-21,1; P = 0,001). La SG fue considerablemente inferior en la cohorte A (20,1 meses frente a 36,0 meses; P = 0,0001) y fue mejor en los pacientes con ex19del, sin metástasis cerebral y con baja carga de mutación tumoral. En el momento de la progresión, se encontraron más mutaciones en la cohorte A, identificándose con mayor frecuencia alteraciones fuera del objetivo, incluyendo TP53, RAS y RB1. Conclusiones: Las alteraciones independientes del EGFR son comunes entre los pacientes con resistencia primaria a osimertinib e impactan significativamente en la SLP y la SG. Nuestros resultados sugieren que entre los pacientes hispanos, otras variables asociadas con la resistencia intrínseca incluyen el número de conmutaciones, niveles altos de ARNm de AXL y niveles bajos de ARNm de BIM, T790M de novo, presencia de EGFR p.L858R y una carga mutacional tumoral elevada.

Descripción

Abstract

Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (EGFRm) represent one of the most common genomic alterations identified among patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Several targeted agents for patients with EGFRm have been proven safe and effective, including the third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib. Nonetheless, some patients will present with or develop EGFR-TKI resistance mechanisms. Objective: We characterized the genomic landscape of primary resistance to osimertinib among Hispanic patients with EGFR-mutant NSCLC. Methods: An observational longitudinal cohort study was conducted with two groups of patients, those with intrinsic resistance (cohort A) and those with long-term survival (cohort B). All patients were treated and followed between January 2018 and May 2022. All patients were assessed for Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) expression and Bcl-2-like protein 11 (BIM)/AXL mRNA expression before starting TKI. After 8 weeks of treatment, a liquid biopsy was performed to determine the presence of circulating free DNA (cfDNA), and next-generation sequencing (NGS) was used to identify mutations at the time of progression. In both cohorts, overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) were evaluated. Results: We found a homogeneous distribution of EGFR-sensitizing mutations in both cohorts. For cohort A, exon 21 mutations were more common than exon 19 deletions (ex19dels) for cohort B (P = 0.0001). The reported ORR for osimertinib was 6.3% and 100% for cohorts A and B, respectively (P = 0.0001). PFS was significantly higher in cohort B (27.4 months vs. 3.1 months; P = 0.0001) and ex19del patients versus L858R (24.5 months, 95% confidence interval [CI] 18.2–NR), vs. 7.6 months, 95% CI 4.8–21.1; P = 0.001). OS was considerably lower for cohort A (20.1 months vs. 36.0 months; P = 0.0001) and was better for patients with ex19del, no brain metastasis, and low tumor mutation burden. At the time of progression, more mutations were found in cohort A, identifying off-target alterations more frequently, including TP53, RAS, and RB1. Conclusion: EGFR-independent alterations are common among patients with primary resistance to osimertinib and significantly impact PFS and OS. Our results suggest that among Hispanic patients, other variables associated with intrinsic resistance include the number of commutations, high levels AXL mRNA, and low levels of BIM mRNA, T790M de novo, EGFR p.L858R presence, and a high tumoral mutational burden.

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