Síntesis de dos inhibidores selectivos de la Janus Quinasa 3 (JAK-3) para el tratamiento de la artritis reumatoide diseñados mediante modelos de acoplamiento molecular y QSAR
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2022
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Resumen
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica autoinmune que se caracteriza por la pérdida de la funcionalidad en las articulaciones. Se ha reportado que afecta hasta el 2% de la población mundial con una prevalencia global de 460 por cada 100.000 habitantes entre los años 1980-2019 . Para su tratamiento, actualmente se encuentran terapias novedosas como los fármacos inhibidores de la familia de enzimas Janus Quinasa, a los cuales se les ha asociado efectos secundarios graves como neutropenia, trombocitopenia y dislipidemia relacionados con la inhibición no selectiva de esta familia de enzimas , por lo que se ha planteado que una inhibición selectiva de la enzima JAK3 lograría contrarrestar estos efectos adverso . Basado en ello, se plantea como objetivo de este proyecto la síntesis de dos inhibidores selectivos para la enzima Janus Quinasa 3 (JAK3) diseñados a partir de métodos in silico como una alternativa al tratamiento de la artritis reumatoide. Para el diseño de los inhibidores selectivos de la JAK3 se planteó un diseño racional de fármacos dividido en cribado virtual basado en estructura (SBVS) y el cribado virtual basado en ligando (LBVS), donde se determinó la afinidad de la interacción ligando - receptor empleando técnicas de acoplamiento molecular y se predijo la actividad biológica expresada en valores de IC50 mediante la red neuronal “INQA-Neural Network”, además se realizó la predicción de la toxicidad usando el software Pre-ADMET. A partir de la metodología planteada se diseñaron 120 análogos que comparten el núcleo farmacóforo presente en el fármaco comercial tofacitinib, donde 25 de ellos presentaron una selectividad significativa para la enzima JAK3 considerando los valores predichos de IC50, de los cuales se seleccionaron los 2 candidatos (ILES19 e ILE33R1) que presentaron los mejores resultados de selectividad respecto a los valores de IC50, así como un perfil de toxicidad semejante a los fármacos comerciales dando cumplimiento a lo establecido en el primer objetivo específico. Posteriormente, se realizó un análisis retrosintético que llevó al diseño de tres rutas sintéticas, dos de estas planteadas para el candidato ILE33R1 y una para ILES19 que permitió la obtención de las dos moléculas diseñadas, a la primera se le realizó la elucidación estructural mediante 1H-RMN y se elucidó el precursor de la segunda mediante la misma técnica, además se realizó su caracterización fisicoquímica, dando cumplimiento al segundo y tercer objetivo específico, respectivamente.
Descripción
Abstract
Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune disease characterized by damage to joint tissue resulting in loss of function. It is reported to affect up to 2% of the population worldwide and a global prevalence of 460 per 100.000 population from 1980 - 2018. For its treatment, there are currently novel therapies such as the inhibitors of Janus Kinase which have been associated with serious side effects such as neutropenia, thrombocytopenia and dyslipidemia related to non selective inhibition to this enzyme family , consequently it has been suggested that selective inhibition of JAK3 enzyme would counteract these side effects . Thereupon, the objective of this project is the synthesis of two selective inhibitors for the enzyme Janus Kinase 3 (JAK-3) designed from in silico methods as an alternative to the treatment of rheumatoid arthritis. For the JAK3 selective inhibitors a rational design was raised and divided in structure based virtual screening (SBVS) and ligand based virtual screening (LBVS) where it was determined the ligand - receptor affinity by molecular docking techniques and the biological activity expressed in values of IC50 was predicted using the artificial neural network “INQA neural network”, besides the toxicity prediction was released using Pre-ADMET software. Based on the methodology proposed 120 analogues were designed with the pharmacophore group of the commercial drug tofacitinib, where 25 of them showed a significant JAK 3 selectivity considering predicted IC50 values, from which 2 candidates were selected (ILES19 and ILE33R1) which demonstrated the best selectivity results for IC50 values, as well as toxicity profile similar to commercial drugs complying with the first specific objective. Subsequently, a retrosynthetic analysis was performed that led to the design of three synthetic routes, two of these raised for ILE33R1 and one for ILES19 that allowed to obtain these two molecules, the firs was elucidated by 1H-RMN and the precursor of the second was elucidated by the same technique, also the physicochemical characterization were performed, fulfilling the second and third specific objective, respectively.
Palabras clave
Artritis reumatoide, Diseño racional, Selectividad, síntesis
Keywords
Rheumatoid arthritis, Drug discovery, Selectivity, synthesis