Impacto del subtipo KRASG12D y mutaciones patogénicas concurrentes en los resultados del cáncer de pulmón no microcítico avanzado

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2023

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Thoracic Oncology Unit, Instituto Nacional de Cancerología (INCan), Mexico City, Mexico
Personalized Medicine Laboratory, Instituto Nacional de Cancerología (INCan), Mexico City, Mexico
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Mexico City, Mexico
Thoracic Oncology Unit and Direction of Research, Science and Education, Luis Carlos Sarmiento Angulo, Cancer Treatment and Research Center (CTIC), Bogotá, Colombia
Clinical and Translational Oncology Group, Clínica del Country, Bogotá, Colombia
Molecular Oncology and Biology Systems Research Group (Fox-G), Universidad El Bosque, Bogotá, Colombi

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Resumen

Propósito: Las mutaciones en el oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) constituyen un importante impulsor del adenocarcinoma de pulmón, presente en el 10-40% de los pacientes, que exhiben resultados clínicos heterogéneos, principalmente impulsados por alteraciones genéticas concurrentes. Sin embargo, la caracterización de los subtipos mutacionales de KRAS y su impacto en los resultados clínicos en Latinoamérica es limitada. Métodos: Se realizó un estudio de cohorte en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) de México. Se incluyeron para el análisis individuos con estadios avanzados de adenocarcinoma y mutaciones de KRAS, detectadas por secuenciación de próxima generación, que habían sido sometidos al menos a una línea de terapia. Las características clínicas y patológicas se recuperaron de la base de datos institucional de junio de 2014 a marzo de 2023. Resultados: KRAS fue identificado en cincuenta y cuatro (15,6%) de 346 pacientes, entre los cuales 50 casos fueron incluidos para el análisis. KRASG12D (n = 16, 32%) y KRASG12C (n = 16, 32%) representaron los subtipos más prevalentes. Las mutaciones en KRASG12D se asociaron con el sexo femenino (p = 0,018), con no haber fumado nunca (p = 0,108) y con concurrencias con EGFR (25,0% frente a 17,6%, p = 0,124) y CDKN2A (18,8% frente a 14,7%, p = 0,157). Los pacientes con KRASG12D mostraron una mejor ORR (66,6% vs. 30,0%; OR 4,66; IC 95% 1,23-17,60; p = 0,023) y en el análisis multivariante se asoció significativamente con una mejor SLP (HR 0,36; IC 95% 0,16-0,80; p = 0,012) y SG (HR 0,24; IC 95% 0,08-0,70; p = 0,009). Conclusiones: Hasta donde sabemos, este estudio representa el primer esfuerzo por caracterizar exhaustivamente la heterogeneidad molecular del CPCNP con mutación de KRAS en pacientes latinoamericanos. Nuestros datos refuerzan la opinión actual de que el CPNM con mutación de KRAS no es una enfermedad impulsada por un único oncogén y enfatiza el impacto pronóstico de los diversos perfiles moleculares en este subconjunto genómicamente definido de CPNM. Se justifica una mayor validación en cohortes latinoamericanas multicéntricas más grandes para confirmar nuestros hallazgos. 2023, El Autor (es).

Descripción

Abstract

Purpose: Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral (KRAS) oncogene constitute a significant driver of lung adenocarcinoma, present in 10–40% of patients, which exhibit heterogeneous clinical outcomes, mainly driven by concurrent genetic alterations. However, characterization of KRAS mutational subtypes and their impact on clinical outcomes in Latin America is limited. Methods: A cohort study was conducted at the National Cancer Institute (INCan) of Mexico. Individuals with advance-staged of adenocarcinoma and KRAS mutations, detected by next-generation sequencing, having undergone at least one line of therapy were included for analysis. Clinical and pathological characteristics were retrieved from institutional database from June 2014 to March 2023. Results: KRAS was identified in fifty-four (15.6%) of 346 patients, among which 50 cases were included for analysis. KRASG12D (n = 16, 32%) and KRASG12C (n = 16, 32%) represented the most prevalent subtypes. KRASG12D mutations were associated with female (p = 0.018), never smokers (p = 0.108), and concurrences with EGFR (25.0% vs. 17.6%, p = 0.124) and CDKN2A (18.8% vs. 14.7%, p = 0.157). KRASG12D patients showed a better ORR (66.6% vs. 30.0%; OR 4.66, 95% CI 1.23–17.60, p = 0.023) and on multivariate analysis was significantly associated with better PFS (HR 0.36, 95% CI 0.16–0.80; p = 0.012) and OS (HR 0.24, 95% CI 0.08–0.70; p = 0.009). Conclusions: To our knowledge, this study represents the first effort to comprehensively characterize the molecular heterogeneity of KRAS-mutant NSCLC in Latin American patients. Our data reinforce the current view that KRAS-mutated NSCLC is not a single oncogene-driven disease and emphasizes the prognostic impact of diverse molecular profiles in this genomically defined subset of NSCLC. Further validation is warranted in larger multicenter Latin American cohorts to confirm our findings. © 2023, The Author(s).

Palabras clave

Comutaciones, Inmunoterapia, KRAS G12D, Carcinoma pulmonar no microcítico, STK11, TP53

Keywords

Comutations, Immunotherapy, KRAS G12D, Non-small cell lung carcinoma, STK11, TP53

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