Evaluación de polimorfismos de la vía Wnt y su asociación con índices de actividad reumatológica en pacientes con artritis reumatoide temprana y familiares en primer grado
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2023
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Resumen
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por sinovitis aguda y crónica, daño estructural del tejido óseo y del cartílago. El microambiente inmunológico con el que cursa la AR induce el proceso de osteoclastogenésis e inhibe la diferenciación y activación de osteoblastos. El proceso de diferenciación de osteoblastos se encuentra regulado por varias vías, entre ellas la vía canónica Wingless (Wnt/β-catenina). En la AR se ha demostrado que hay una tasa reducida de formación ósea por la inhibición de la diferenciación de osteoblastos mediada principalmente por los antagonistas de la vía Wnt/β-catenina, la proteína Dickkopf-1 (DKK-1) y Esclerostina (SOST), así como altos niveles séricos se han asociado a mayor índice de actividad de la enfermedad y progresión radiológica, adicionalmente, se ha descrito que, variaciones genéticas en los componentes se encuentran asociados a la progresión de la destrucción articular. Por lo anterior, ya que el compromiso óseo y articular de la AR se ha asociado con la disregulación en la homeostasis ósea mediada por la vía de señalización Wnt/β-catenina y que los factores genéticos contribuyen a la variación de la severidad de la destrucción articular, este trabajo buscó establecer si las variantes genéticas de los componentes de esta vía de señalización se encuentran asociados con marcadores serológicos y de actividad reumatológica y perfil de auto anticuerpos en pacientes con AR temprana (ART) y familiares de primer grado de consanguinidad comparados con controles sanos. El estudio incluyó pacientes con diagnóstico de AR temprana, familiares en primer grado de consanguinidad. Se realizó evaluación de índices demográficos y clínicos, marcadores articulares y/o índices de actividad reumática, marcadores serológicos y HLA DRB1. Se realizó la evaluación de las variantes genéticas de los componentes de la Vía Wnt/β-catenina: DKK-1 (rs1896367, rs1896368, rs1528873), SOST rs6503475, LRP-5 rs3736228 y KREMEN rs132774, usando High Resolution Melting y confirmados por secuenciación de Sanger. Las frecuencias genotípicas y alélicas en pacientes con ART, familiares y controles, presentaron diferencias estadísticas para la variante DKK-1 rs1528873 entre pacientes con ART y controles; mientras que para familiares se encontraron diferencias para la variante de KREMEN y LRP-5 frente al grupo control. Se presentaron frecuencias alélicas similares a las reportadas en el estudio de los 1000 genomas en población europea y americana, para las variantes DKK-1 rs1896367, rs1896368, KREMEN rs132774 y LRP-5 rs3736228; y similar a la población asiática y africana las variantes DKK-1 rs1528873 y SOST rs6503475; frente a la población de Medellín se encontraron ligeras diferencias frente a nuestra población para las variantes DKK-1 rs1896367, rs1896368 y SOST rs6503475. No se encontró ninguna variante de la vía Wnt/β como factor de riesgo para el desarrollo de AR o mayor grado de actividad o nivel de anticuerpos. Sin embargo, la variante de SOST, presento en los pacientes con ART diferencias para los anticuerpos anti CarP y PCR, así mismo los haplotipos que incluían la variante de SOST, presentaron tendencia a la significancia frente a articulaciones dolorosas, FR y anti CarP. La combinación de 3, 4 y 5 SNPs se encontraron relacionados con marcadores de inflamación y mayor disfuncionalidad. En familiares en primer grado de consanguinidad de pacientes con artritis reumatoide no se encontró ninguna variante como factor de riesgo que se asociara con presencia de autoanticuerpos o variables clínicas articulares. Sin embargo, la presencia de SNPs de DKK-1 presentaron diferencias con marcadores de inflamación y niveles de FR, SOST y presentar 3 SNPs se relacionaron con los anticuerpos dirigidos contra péptidos carbamilados, marcadores de inflamación e IMC en el análisis bivariado. Lo cual sugiere evaluar estas variantes en un grupo con mayor tamaño en este grupo de riesgo genético para el desarrollo de artritis reumatoide.
Descripción
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by acute and chronic synovitis, structural damage to bone and cartilage tissue. The immune microenvironment with which RA occurs induces the process of osteoclastogenesis and inhibits the differentiation and activation of osteoblasts. The osteoblast differentiation process is regulated by several pathways, including the canonical Wingless pathway (Wnt/β-catenin). In RA, it has been shown that there is a reduced rate of bone formation due to the inhibition of osteoblast differentiation mediated mainly by the antagonists of the Wnt/β-catenin pathway, the Dickkopf-1 protein (DKK-1) and Sclerostin (SOST), as well as high serum levels have been associated with a higher index of disease activity and radiological progression, in addition, it has been described that genetic variations in the components are associated with the progression of joint destruction. Therefore, since the bone and joint involvement of RA has been associated with dysregulation in bone homeostasis mediated by the Wnt/β-catenin signaling pathway and that genetic factors contribute to the variation in the severity of destruction articular, this work sought to establish whether the genetic variants of the components of this signaling pathway are associated with serological markers and rheumatological activity and self-study profile in patients with early RA (eRA) and first-degree relatives compared with healthy controls. The study included patients diagnosed with early RA, relatives in the first degree of consanguinity. Evaluation of demographic and clinical indices, joint markers and/or rheumatic activity indices, serological markers and HLA DRB1 was performed. The evaluation of the genetic variants of the components of the Wnt/β-catenin pathway DKK-1 (rs1896367, rs1896368, rs1528873), SOST rs6503475, LRP-5 rs3736228 and KREMEN rs132774 was carried out using High Resolution Melting and confirmed by sequencing of Sanger.
Genotypic and allele frequencies in eRA patients, relatives, and controls presented statistical differences for the DKK-1 rs1528873 variant between eRA patients and controls; while for relatives, differences were found for the KREMEN and LRP-5 variant compared to the control group. Allele frequencies similar to those reported in the study of 1000 genomes in European and American populations were presented for the DKK-1 rs1896367, rs1896368, KREMEN rs132774 and LRP-5 rs3736228 variants; and similar to the Asian and African population the variants DKK-1 rs1528873 and SOST rs6503475; compared to the Medellin population, slight differences were found compared to our population for the DKK-1 rs1896367, rs1896368 and SOST rs6503475 variants.
No variant of the Wnt/β pathway was found as a risk factor for the development of RA or a higher degree of activity or level of antibodies. However, the SOST variant presented differences in anti-CarP and PCR antibodies in patients with eRA, likewise the haplotypes that included the SOST variant showed a tendency to significance compared to painful joints, RF and anti-CarP. The combination of 3, 4 and 5 SNPs were found to be associated with markers of inflammation and greater dysfunction. In first-degree relatives of patients with rheumatoid arthritis, no variant was found as a risk factor associated with the presence of autoantibodies or joint clinical variables. However, the presence of DKK-1 SNPs presented differences with inflammation markers and RF levels, SOST and presenting 3 SNPs were related to antibodies directed against carbamylated peptides, inflammation markers and BMI in the bivariate analysis. This suggests evaluating these variants in a larger group in this genetic risk group for the development of rheumatoid arthritis.
Palabras clave
Artritis reumatoide, Osteoblasto, Vía Wnt/ β-catenina, DKK-1, Auto anticuerpos
Keywords
Rheumatoid arthritis, Osteoblast, Wnt/ β-catenin pathway, DKK-1, Autoantibodies