In silico design, synthesis and evaluation of a less toxic octinoxate alternative with suitable photoprotection properties
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Fecha
2023
Autores
Zambrano, Daniella
Millán, Diana
Guevara Pulido, James
Título de la revista
Publicado en
European Journal of Pharmaceutical Sciences, 1879-0720, 1801, January 2023, 106332
Publicado por
Elsevier B.V.
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Resumen
La exposición excesiva a los rayos UV provoca diversas patologías cutáneas, como quemaduras solares, fotoenvejecimiento y carcinogénesis. En la actualidad, el uso de filtros solares es el factor más importante para proteger la piel de los daños fotoinducidos. El octinoxato es un filtro UV de uso común, pero su uso se ha vuelto controvertido porque actúa como disruptor endocrino tanto en humanos como en animales marinos. La investigación se ha basado en la biotecnología, los estudios de relación estructura-actividad (SAR) y la química combinatoria para encontrar filtros UV nuevos y menos tóxicos. Sin embargo, no existen ejemplos actuales que describan las posibles aplicaciones de las técnicas in silico para la obtención de estos compuestos. Así pues, en este proyecto se trató de diseñar un análogo del octinoxato que pudiera utilizarse como alternativa fotoprotectora menos tóxica, pero igualmente eficaz, mediante el cribado virtual basado en ligandos (LBVS). Diseñamos 213 moléculas nuevas basadas en la fracción (E)-cinamoil del octinoxato, pero sólo 23 resultaron ser menos tóxicas que el compuesto original. A continuación, se construyó un modelo basado en una red neuronal artificial (RNA) para predecir la absortividad molar de esas 23 moléculas, y se eligió para la síntesis la molécula que presentaba una absortividad molar similar a la del octinoxato (análogo 4, 3-fenilpropil (E)-3-(4-metoxifenil)acrilato). La síntesis del análogo 4 dio como resultado un rendimiento del 90%, y a continuación se evaluaron sus propiedades fotoprotectoras, su lipofilia y su citotoxicidad. El análogo 4 absorbió radiación UV en el rango de 250-340 nm, y presentó una absortividad molar de 36,155 M - 1cm-1. Su lipofilia se evaluó con RP-HPLC, dando como resultado un logkw de 2,49 y su CL50 fue mayor que la del octinoxato (67,41 nM frente a 45,67 nM). Por lo tanto, los resultados mostraron que el cribado virtual basado en ligandos es una estrategia eficaz para el desarrollo de nuevos filtros UV orgánicos, ya que guió el diseño de análogos menos tóxicos y señaló el análogo con más probabilidades de presentar propiedades UV similares a las del octinoxato. En este caso, el análogo 4 es una alternativa prometedora a su compuesto original, ya que demostró ser más eficaz y menos tóxico.
Descripción
Abstract
Excessive UV exposure leads to several skin pathologies such as sunburns, photoaging and carcinogenesis. Currently, sunscreen use is the most important factor in protecting skin from photoinduced damage. Octinoxate is a commonly used UV filter, but its use has become controversial because it acts as an endocrine disruptor in both humans, and marine animals. Research has relied on biotechnology, structure activity relationship (SAR) studies and combinatorial chemistry to find new and less toxic UV filters. However, there are no current examples that describe the possible applications of in silico techniques for obtaining these compounds. Thus, this project sought to design an octinoxate analog that could be used as a less toxic, but equally effective, photoprotective alternative through ligand based virtual screening (LBVS). We designed 213 novel molecules based on the (E)-cinnamoyl moiety of octinoxate, but only 23 were found to be less toxic than the parent compound. Then, an artificial neural network (ANN) based model was built to predict the molar absorptivity of those 23 molecules, and the molecule that presented a similar molar absorptivity to that of octinoxate was chosen for synthesis (analog 4, 3-phenylpropyl (E)-3-(4-methoxyphenyl)acrylate). Synthesis for analog 4 resulted in a 90% yield, and its photoprotective properties, lipophilicity and cytotoxicity were then evaluated. Analog 4 absorbed UV radiation in the range of 250–340 nm, and it presented a molar absorptivity of 36,155 M − 1cm−1. Its lipophilicity was evaluated with RP-HPLC resulting in a logkw of 2.49 and its LC50 was greater than octinoxate's (67.41 nM vs. 45.67 nM). Therefore, results showed that ligand based virtual screening is an effective strategy for the development of new organic UV filters, because it guided the design of less toxic analogs and pinpointed the most likely analog to exhibit UV properties similar to those of octinoxate. In this case, analog 4 is a promising alternative to its parent compound since it proved to be more effective and less toxic.
Palabras clave
Cribado virtual basado en ligandos, Absortividad molar, Red neuronal artificial
Keywords
Ligand based virtual screening, Molar absorptivity, Artificial neural network