Exosomas de cuerpos embrioides como posibles inductores neurogénicos en el cerebro adulto de ratón

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2020

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Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas. La enfermedad de Parkinson (EP) es un tipo de enfermedad neurodegenerativa, donde la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra produce la disminución de dopamina en el estriado derivando en síntomas principalmente motores (Simón 2017). La terapia actual para el tratamiento de la EP se basa en la administración de un sustituto farmacológico de la dopamina que reduce algunos de los síntomas motores, sin embargo, éste pierde su eficacia con el paso del tiempo y pude provocar molestos y severos efectos secundarios, evidenciando la necesidad de una terapia eficaz, segura y de larga duración. Entre las posibles terapias alternativas a la terapia farmacológica se encuentra la terapia de reemplazo celular, que pretende la recuperación de funciones mediante el trasplante de células homólogas que cumplan la función de las células perdidas. En la EP se han realizado trasplantes con distintas fuentes celulares en dos sitios: el estriado, donde se requiere del neurotransmisor, o en la sustancia negra pars compacta (SNpc), pero éstos han demostrado tener varias limitaciones como el rechazo inmunológico, la liberación no regulada de dopamina, la muerte celular, la nula integración, entre otras. (Meyer et al. 2010). Una de las alternativas para lograr no sólo el reemplazo celular, si no la regeneración del circuito dañado es la inducción de neurogénesis endógena donde las neuronas tengan mayores probabilidades de supervivencia y de integración a los circuitos (CE). Se ha demostrado que el trasplante de células derivadas de cuerpos embrioides (agregados tridimensionales que recapitulan algunos aspectos del desarrollo embrionario temprano) son capaces de inducir en neurogénesis típica y atípica en el cerebro adulto de roedores, sin embargo, no se demostró el mecanismo; se propone que sea a través de la señalización de exosomas. Los exosomas son vesículas extracelulares que ayudan a la comunicación celular y se ha visto que tienen un papel importante tanto en condiciones basales como de enfermedad. Además, se ha demostrado que exosomas derivados de cultivos neuronales promueven las neurogénesis tanto in vitro como in vivo (Sharma, Mesci, Carromeu, McClatchy, et al. 2019); además, exosomas derivados de células estromales mesenquimales pueden ayudar a la remodelación y recuperación en modelos de daño neuronal (Xin et al. 2013). Por otro lado, se demostró que los exosomas provenientes de neuronas hipotalámicas revierten signos de envejecimiento en ratones deficientes de dicho tipo neuronal, posiblemente al aumentar las tasas de neurogénesis (Yalin et al. 2017). En este trabajo se estableció el cultivo de células troncales embrionarias de ratón de la línea w 9.5, diferenciarlas a CEs y recuperar sus exosomas. Debido que el trabajo experimental tuvo que ser suspendido por las condiciones sanitarias de la pandemia provocada por el Sars-Cov2, se realizó una revisión de la bibliografía para proponer un método adecuado para probar la capacidad de los exosomas de CEs para inducir neurogénesis endógena.

Descripción

Abstract

Neurodegenerative diseases are characterized by loss of specific neuronal population, one of the most common neurodegenerative disease is the Parkinson disease, where mesencephalic dopaminergic neuron progressively die (Simon 2017). To date, pharmacological substitution of dopamine is the current treatment for PD, however, is not able to reduce all of symptoms and its efficacy decreases overtime leading to important side effects, these issues pointing out the lack of a reliable and long-lasting therapy for PD patients. Among the possible therapies for PD there is the cell replacement therapy, based on the substitution of damage population with dopamine producer cells; transplantation of dopaminergic cells into the striatum can rescue from dopamine deficiency in a Parkinson’s disease condition, but this is not a suitable procedure for regaining the full control of motor activity since transplanted cells are immunological rejected, susceptible to degeneration, unable to functionally into a preexisting circuit, among other limitations (Meyer et al. 2010). Thus, induction of endogenous neurogenesis is proposed as alternative to transplanted cells. It has been demonstrated that embryonic bodies-derived cells are capable of induce typical and atypical endogenous neurogenesis when are transplanted to rodents; although the mechanism are not dilucidated, cell signaling exosomes-via mediated is proposed. Exosomes are extracellular microvesicles which could be loaded with proteins, mRNA, micro-RNA, long non-coding RNA, antigens, or genomic DNA, which made them relevant in cell signaling. It has been shown that exosomes from neuronal cultures are capable to induce proliferation and neuronal differentiation both in vivo and in vitro (Sharma, Mesci, Carromeu, McClatchy, et al. 2019); also, exosomes of mesenchymal stem cells reduce symptoms in a model of neuronal damaged when are infused near to the damaged area (Xin et al. 2013). Also, exosomes of hypothalamic neurons throwback elderly signs in mice lacking hypothalamic neurons (Yalin et al. 2017), possible by the induction of neurogenesis. In this work we stablish the culture of mouse pluripotent stem cells from w 9.5 line, and we differentiate them to CEs. Additionally, we were capable of the isolation of exosomes from CEs. Since the experimental work had to be stopped by the Covid-19 pandemic emergency, we focus our efforts to review the literature in order to propose an adequate method to test the capacity of exosomes to induce endogenous neurogenesis in rodent brain.

Palabras clave

Exosomas, Cuerpos embrionarios, Enfermedad de Parkinson, Inducción de neurogénesis

Keywords

Exosomes, Embryoid body, Induction of neurogenesis, Parkinson’s Diseases

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