Síntesis de una nueva molécula basada en moduladores CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística diseñada mediante cribado virtual basado en estructura y cribado virtual basado en ligandos
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2023
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Resumen
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva crónica e incurable que afecta principalmente las vías respiratorias y digestivas como consecuencia de las diversas mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Como consecuencia, la mucosidad en varios órganos se vuelve espesa y pegajosa (Fundación de Fibrosis Quística, 2018). En la actualidad, existen 4 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad (De la Hoz et al., 2019), sin embargo, sus altos precios los hacen inaccesibles en los países en vía de desarrollo.
La presente investigación tuvo como objetivo principal, sintetizar un nuevo fármaco modulador CFTR diseñado mediante una metodología in silico. Por esta razón, se llevó a cabo el cribado virtual basado en estructura, empleando softwares como Avogadro, AutoDookTools y Webinar, permitiendo definir como energía de afinidad promisoria la del fármaco bamocaftor y posteriormente la de la modificación 4. Adicionalmente el cribado virtual basado en ligandos se realizó de manera simultánea empleando softwares como PaDEL Y MATLAB, empleando un modelo QSAR validado que tuvo un valor de R2 de 1,165 y requirió 4 descriptores en la capa de entrada (ATS8i, VE2_DzZ, SpMin1_Bhp, JGI10) y 100 nodos en la capa oculta, permitiendo la predicción de los valores EC50. La predicción de la toxicidad y del valor de LogP se llevaron a cabo empleando sofwares como PreADMET y SwissADME respectivamente y permitieron la selección del bamocaftor, obteniendo posteriormente un análogo con baja toxicidad.
Finalmente, se diseñó una ruta sintética de 4 pasos con el fin de obtener el compuesto N-N-dimetil-1,3-difenil-1H-pirazol. Las reacciones se monitorearon mediante CCF y se purificaron empleando cromatografía flash con el fin de obtener el producto deseado. Los rendimientos de reacción fueron del 100,0% en las dos reacciones iniciales. Los primeros 3 productos fueron caracterizados mediante espectroscopía IR confirmando, la obtención del 1,3-difenil-1H-pirazol, sin embargo, debido a la poca cantidad de producto obtenido en la reacción 4, no se pudo confirmar su identidad. Por esta razón, se recomienda emplear mayor cantidad de producto de partida y el empleo de otras técnicas que permitan la caracterización de las moléculas sintetizadas.
Descripción
Abstract
Cystic fibrosis (CF) is a chronic, incurable autosomal recessive disease that mainly affects the respiratory and digestive tract as a consequence of various mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. As a consequence, mucus in various organs becomes thick and sticky (Fundación de Fibrosis Quística, 2018). Currently, there are 4 FDA-approved drugs for the treatment of the disease (De la Hoz et al., 2019), however, their high prices make them inaccessible in developing countries.
The main objective of this investigation was to synthesize a new CFTR modulator drug designed by an in silico methodology. For this reason, structure-based virtual screening was carried out using software such as Avogadro, AutoDookTools and Webinar, allowing the definition of the promising affinity energy of the drug bamocaftor and subsequently that of modification 4. Additionally, ligand-based virtual screening was performed simultaneously using software such as PaDEL and MATLAB, using a validated QSAR model that had an R2 value of 1.165 and required 4 descriptors in the input layer (ATS8i, VE2_DzZ, SpMin1_Bhp, JGI10) and 100 nodes in the hidden layer, allowing the prediction of EC50 values. Toxicity and LogP value prediction were carried out using software such as PreADMET and SwissADME respectively and allowed the selection of bamocaftor, subsequently obtaining an analogue with low toxicity.
Finally, a 4-step synthetic route was designed to obtain the compound N-N-dimethyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazole. The reactions were monitored by CCF and purified using flash chromatography in order to obtain the desired product. The reaction yields were 100.0% in the two initial reactions. The first 3 products were characterized by IR spectroscopy confirming the obtaining of 1,3-diphenyl-1H-pyrazole, however, due to the small amount of product obtained in reaction 4, its identity could not be confirmed. For this reason, it is recommended to use a larger amount of starting product and the use of other techniques that allow the characterization of the synthesized molecules.
Palabras clave
Proteína CFTR, Moduladores CFTR, Fibrosis quística, Acoplamiento molecular, Modelo QSAR, Síntesis orgánica
Keywords
CFTR Protein, CFTR Modulators, Cystic Fibrosis, Molecular docking, QSAR Model, Organic synthesis