Síntesis de nuevos análogos del Haloperidol antagonistas a los receptores D2 dopaminérgicos con actividad promisoria antipsicótica evaluada mediante el uso de modelos In silico
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2022
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Resumen
Los medicamentos antipsicóticos son fármacos utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la salud mental, entre los cuales destacan la psicosis y la esquizofrenia y estos afectan a grandes cantidades de personas a nivel mundial.
El enfoque de la presente investigación se basa en la búsqueda de dos análogos del Haloperidol, por lo que se desarrolló un modelo In silico. Primeramente, se llevó a cabo el cribado virtual basado en estructura, en donde se determinó la afinidad de los antipsicóticos hacia los receptores D2 y los receptores Sigma-1, se hallaron los aminoácidos con los cuales había más interacción y se estimaron las distancias utilizando softwares como Avogadro, Pymol, Autodocktools y Autodock vina, y se realizó la predicción de la afinidad de los análogos hacia los receptores D2. De manera paralela, se llevó a cabo un cribado virtual basado en ligando a partir de un modelo QSAR por redes neuronales, en donde se obtuvo que el mejor modelo para predecir adecuadamente el Ki de los análogos está compuesto por los descriptores ALOGP2, AMR y Topo PSA y cuenta con un R2 de 0,733 con 550 nodos. Teniendo el modelo plenamente establecido se procedió a realizar la predicción de la actividad biológica de los análogos y la toxicidad mediante PreADMET.
La elección de los dos análogos permitió plantear la ruta sintética y elegir la mejor para llevar a cabo la síntesis. En primer lugar, se realizó la extracción del haloperidol mediante una extracción sólido-líquido y se caracterizó con CCF, Espectroscopia IR y PF, para asegurarnos de obtener el compuesto lo más puro posible. Después, el compuesto se sometió a una reacción con LiAlH4 y THF para reducir el grupo carbonilo, con el fin de sintetizar el primer análogo. A partir del primer análogo, se llevaron a cabo 2 esterificaciones, la primera se realizó con ácido fórmico y se purificó mediante una extracción líquido-líquido, mientras que la segunda se realizó con ácido acético y se purificó con una CC. Se obtuvieron rendimientos de reacción de 80 %, 28 % y 60% respectivamente, los compuestos obtenidos se caracterizaron mediante Espectroscopia IR, CCF y RMN; confirmando la presencia de los análogos 1 y 3, mientras que el análogo 2 no termino de reaccionar, razón por la cual se recomienda establecer mejores metodologías de extraccion y purificación.
Descripción
Abstract
Antipsychotic medications are drugs used in the treatment of disorders related to mental health, among which psychosis and schizophrenia stand out and will arise to large numbers of people globally.
The focus of this research is based on the search for two analogs of haloperidol, for which an In silico model was developed. Firstly, structure-based virtual screening was carried out, where the affinity of antipsychotics towards D2 receptors and Sigma-1 receptors was determined, the amino acids with which there were more interactions were found and the distances were estimated using softwares like Avogadro, Pymol, Autodocktools and Autodock vina, and the prediction of the affinity of the analogs towards D2 receptors was performed. In parallel, a ligand-based virtual screening was carried out from a QSAR model by neural networks, where it was obtained that the best model to adequately predict the Ki of the analogs is composed of the ALOGP2, AMR and Topo PSA descriptors. And has an R2 of 0.733 with 550 nodes. Having the model fully established, the prediction of the biological activity of the analogs and their toxicity was carried out using PreADMET.
The choice of the two analogs allowed the synthesis approach to be carried out. Haloperidol was then extracted by solid-liquid extraction; Subsequently, it was characterized with CCF, IR Spectroscopy and PF, to ensure that we obtain the purest possible compound. The compound was then subjected to a reaction with LiAlH4 and THF to reduce the carbonyl group, in order to synthesize the first analog. From this, 2 esterifications were carried out with formic acid and purified by liquid-liquid extraction, while the second was carried out with acetic acid and purified with CC. Reaction yields of 80%, 28% and 60% respectively were obtained. Finally, the compounds obtained were characterized by IR Spectroscopy, CCF and NMR; confirming the presence of analogs 1 and 3, while analog 2 is not confirmed, since the compound didn’t finish the reaction. It is recommended to establish better purification and extraction methodologies.
Palabras clave
Antipsicóticos, Red Neuronal, Docking Molecular, Síntesis Orgánica, Receptores D2
Keywords
Antipsychotics, Neural network, Docking Molecular, Organic synthesis, D2 receptors