Examinando por Autor "Mojica, Maria F."

Mostrando 1 - 3 de 3
  • Miniatura
    Ítem
    2-Mercaptomethyl-thiazolidines use conserved aromatic-S interactions to achieve broad-range inhibition of metallo-β-lactamases
    (Royal Society of Chemistry, 2021) Rossi, Maria Agustina; Martinez, Veronica; Hinchliffe, Philip; Mojica, Maria F.; Castillo, Valerie; Moreno, Diego M.; Smith, Ryan; Spellberg, Brad; Drusano, George L.; Banchio, Claudia; Bonomo, Robert A.; Spencer, James; Vila, Alejandro J.; Mahler, Graciela; Rossi, Maria Agustina [0000-0003-4720-4070]; Martinez, Veronica [0000-0002-3697-5219]; Hinchliffe, Philip [0000-0001-8611-4743 ]; Mojica, Maria F. [0000-0002-1380-9824 ]; Moreno, Diego M. [0000-0001-5493-8537]; Spencer, James [0000-0002-4602-0571]; Vila, Alejandro J. [0000-0002-7978-3233]; Mahler, Graciela [0000-0003-0612-0516]
  • Miniatura
    Ítem
    Emergence of Resistance to Ceftazidime-Avibactam in a Pseudomonas aeruginosa Isolate Producing Derepressed blaPDC in a Hollow-Fiber Infection Model
    (American Society for Microbiology, 2021) Drusano, G. L.; Bonomo, Robert A.; Marshall, Steven M.; Rojas, Laura J.; Adams, Mark D.; Mojica, Maria F.; Kreiswirth, Barry N.; Chen, Liang; Mtchedlidze, Nino; Bacci, Meredith; Vicchiarelli, Michael; Bulitta, Jürgen B.; Louie, Arnold; Mojica, María Fernanda [0000-0002-1380-9824]; Drusano, G. L. [0000-0001-9162-7332]; Bonomo, Robert A. [0000-0002-3299-894X]; Adams, Mark D. [0000-0003-3161-7460]
    La ceftazidima (CAZ)-avibactam (AVI) es una combinación de β-lactámico/inhibidor de la β-lactamasa con actividad frente a las β-lactamasas de tipo A y C. Se ha observado la aparición de resistencias por múltiples mecanismos. Se ha observado la aparición de resistencia, con múltiples mecanismos que la explican. Realizamos cuatro experimentos en el modelo dinámico de infección de fibra hueca, delineando la relación entre la exposición al fármaco y tanto la tasa de muerte bacteriana como la aparición de resistencia por todos los mecanismos. El aislado de Pseudomonas aeruginosa tenía CMI de 1,0 mg/litro (CAZ) y 4 mg/litro (AVI). Demostramos que el tiempo a ≥4,0 mg/litro de AVI estaba vinculado a la tasa de eliminación bacteriana. El vínculo con la aparición/supresión de la resistencia fue más complejo. En un experimento en el que la administración de CAZ y AVI fue intermitente y continua, respectivamente, y en el que AVI se administró en pasos unitarios de 1 a 8 mg/litro, AVI hasta 3 mg/litro permitió la aparición de resistencia, mientras que valores superiores no lo hicieron. El valor umbral fue de 3,72 mg/litro como infusión continua para contrarrestar la resistencia (área de AVI bajo la curva concentración-tiempo [AUC] de 89,3 mg - h/litro). El mecanismo implicaba una deleción de 7 aminoácidos en la región del bucle Ω de la β-lactamasa cefalosporinasa derivada de Pseudomonas (PDC). Otros experimentos en los que se administraron CAZ y AVI de forma intermitente con regímenes por encima y por debajo del AUC de 89,3 mg - h/litro dieron lugar a resistencia en los grupos de menor exposición. No se identificaron mutantes de deleción. Por último, en un experimento en el que se realizaron exposiciones emparejadas como infusiones continuas e intermitentes, el valor inferior de 25 mg - h/litro por ambos perfiles permitió la selección de mutantes de deleción. De los cinco casos en los que se recuperaron estos mutantes, cuatro tenían un perfil de infusión continua. Tanto la administración de infusiones continuas como las bajas exposiciones AVI AUC desempeñan un papel en la selección de esta mutación.
  • Miniatura
    Ítem
    Interactions of hydrolyzed β-lactams with the L1 metallo-β-lactamase: Crystallography supports stereoselective binding of cephem/carbapenem products
    (Elsevier, 2023) Hinchliffe, Philip; Calvopiña, Karina; Rabe, Patrick; Mojica, Maria F.; Schofield, Christopher J.; Dmitrienko, Gary I.; Bonomo, Robert A.; Vila, Alejandro J.; Spencer, James; Mojica, Maria F. [0000-0002-1380-9824 ]; Vila, Alejandro J. [0000-0002-7978-3233 ]
    L1 es una metalo-β-lactamasa (MBL) de dizinc subclase B3 que hidroliza la mayoría de los antibióticos β-lactámicos y es un determinante clave de resistencia en el patógeno Gram-negativo Stenotrophomonas maltophilia, una causa importante de infecciones nosocomiales en pacientes inmunocomprometidos. Los inhibidores de MBL no inhiben de manera útil L1 en ensayos clínicos, lo que subraya la necesidad de más estudios sobre la estructura y el mecanismo de L1. Describimos estudios cinéticos y estructuras cristalinas de L1 en complejo con β-lactámicos hidrolizados de las clases penam (mecilinam), cefem (cefoxitina/cefmetazol) y carbapenem (tebipenem, doripenem y panipenem). A pesar de las diferencias en sus estructuras, todos los productos derivados de β-lactámicos se unen por puente de hidrógeno a Tyr33, Ser221 y Ser225 y se estabilizan mediante interacciones con un bolsillo hidrofóbico conservado. Los productos carbapenémicos se modelaron como Δ1-iminas, con (2S)-estereoquímica. Su modo de unión está determinado por la presencia de un sustituyente 1β-metilo: el hidróxido puente de Zn interactúa con el grupo hidroxietilo C-6 (carbapenémicos que contienen 1β-hidrógeno) o es desplazado por el carboxilato C-6 (1β-metil -que contienen carbapenémicos). Inesperadamente, el producto de mecilinam es una N-formil amida reorganizada en lugar de ácido peniciloico, con el oxígeno de N-formilo interactuando con el hidróxido de puente de Zn. Los estudios de RMN implican que el reordenamiento de mecilinam puede ocurrir de forma no enzimática en solución. Los productos de imina derivados de Cephem se unen con estereoquímica (3R) y retienen sus grupos salientes 3', lo que probablemente representa puntos finales estables, en lugar de intermediarios, en la hidrólisis catalizada por MBL. Nuestras estructuras muestran la formación de complejos preferenciales por especies derivadas de carbapenem y cefem protonadas en las caras equivalentes (β) y, por lo tanto, identifican interacciones que estabilizan diversos antibióticos hidrolizados. Estos resultados pueden aprovecharse para desarrollar antibióticos e inhibidores de la β-lactamasa que formen complejos de larga duración con MBL de dicinco.