Síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimer

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dc.contributor.advisorGonzález Amaya, Jhon Alex
dc.contributor.authorSánchez Correa, Juan Esteban
dc.contributor.authorSalazar Romero, María Fernanda
dc.date.accessioned2022-05-24T20:22:02Z
dc.date.available2022-05-24T20:22:02Z
dc.date.issued2022
dc.description.abstractEl Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro de las distintas capacidades cognitivas de un individuo, y cuenta con una neuropatología poco descrita. Recientemente, estudios describieron la relación entre la formación de ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHETs) a cargo de la actividad enzimática de la epóxido hidrolasa soluble, y la inflamación neuronal que provoca la falla sináptica, la muerte neuronal, el estrés oxidativo y por tanto, el deterioro cognitivo: principal afección de la enfermedad del Alzheimer. El presente trabajo de investigación contempla y tiene como objetivo el diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble basado químicamente en inhibidores con actividad experimental conocida (derivados de la urea), como una alternativa en el tratamiento de la enfermedad y sus principales síntomas. Esto mediante una metodología In silico realizando un cribado virtual basado en estructura y en ligando, utilizando softwares especializados que permiten realizar acoplamiento molecular de tipo enzima-sustrato arrojando valores de afinidad (Autodock Vina) y que permiten visualizar las interacciones de unión y su distancia (Pymol). Además, mediante QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) y el uso redes neuronales artificiales, se busca establecer la relación estructura-actividad de moléculas con actividad inhibitoria conocida, para obtener una predicción sobre la actividad inhibitoria de estructuras análogas propuestas, mediante un valor de IC50. El uso de otros programas que permiten predecir el perfil toxicológico y fisicoquímico de la molécula diseñada como PreADMET también es contemplado e incluido. Finalmente, la síntesis de una de las moléculas diseñadas con actividad farmacológica más prometedora (mejor afinidad, mayores interacciones y menor IC50), y un mejor perfil toxicológico, es planteada y realizada por medio de una transamidación ureica, partiendo de precursores sintéticos disponibles en el mercado como lo son la dopamina, fenilamina (anilina) y urea, obteniendo así como producto de síntesis y nuevo inhibidor sintético la 1-(3,4-dihidroxifenetil)-3-fenilurea. Este producto es caracterizado por medio de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H1 ) en medio de DMSO como disolvente deuterado, obteniendo como resultado la identificación, caracterización y confirmación del producto obtenido en el laboratorio.spa
dc.description.abstractenglishAlzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by the deterioration of the various cognitive abilities of an individual, and has a poorly described neuropathology. Recently, some studies have described the relationship between the formation of dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs) by soluble epoxide hydrolase enzymatic activity, and neuronal inflammation that causes synaptic failure, neuronal death, oxidative stress and therefore, cognitive impairment: the main condition of Alzheimer's disease. The present research work contemplates and aims at the design and synthesis of a new soluble epoxide hydrolase inhibitor chemically based on inhibitors with known experimental activity (urea derivatives), as an alternative in the treatment of the disease and its main symptoms. This by means of an in silico methodology performing a virtual screening based on structure and ligand, using specialized softwares that allow to perform molecular docking of enzyme-substrate type yielding affinity values (Autodock Vina) and that allow to visualize the binding interactions and their distance (Pymol). In addition, by means of QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) and the use of artificial neural networks, we seek to establish the structure-activity relationship of molecules with known inhibitory activity, in order to obtain a prediction of the inhibitory activity of proposed analogous structures, by means of an IC50 value. The use of other programs that allow predicting the toxicological and physicochemical profile of the designed molecule as PreADMET is also contemplated and included. Finally, the synthesis of one of the designed molecules with more promising pharmacological activity (better affinity, higher interactions and lower IC50), and a better toxicological profile, is proposed and carried out by means of ureic transamidation, starting from synthetic precursors available in the market such as dopamine, phenylamine (aniline) and urea, thus obtaining 1-(3,4-dihydroxyphenethyl)-3-phenylurea as a synthetic product and a new synthetic inhibitor. This product is characterized by means of proton nuclear magnetic resonance (H1 NMR) in DMSO as deuterated solvent, obtaining as a result the identification, characterization and confirmation of the product obtained in the laboratory.eng
dc.description.degreelevelPregradospa
dc.description.degreelevelQuímico Farmacéuticospa
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.instnameUniversidad El Bosquespa
dc.identifier.reponameRepositorio Institucional Universidad El Bosquespa
dc.identifier.repourlhttps://repositorio.unbosque.edu.co
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12495/7676
dc.language.isospa
dc.publisher.facultyFacultad de Cienciasspa
dc.publisher.grantorUniversidad El Bosquespa
dc.publisher.programQuímica Farmacéuticaspa
dc.rightsAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional*
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.localAcceso abiertospa
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectEpóxido Hidrolasa Solublespa
dc.subjectsEHspa
dc.subjectInhibidorspa
dc.subjectAlzheimerspa
dc.subjectUreaspa
dc.subjectDopaminaspa
dc.subjectQSARspa
dc.subjectDockingspa
dc.subjectRed neuronalspa
dc.subjectTransamidaciónspa
dc.subject.ddc615.19
dc.subject.keywordsSoluble Epoxide Hydrolasespa
dc.subject.keywordssEHspa
dc.subject.keywordsAlzheimerspa
dc.subject.keywordsUreaspa
dc.subject.keywordsDopaminespa
dc.subject.keywordsQSARspa
dc.subject.keywordsDockingspa
dc.subject.keywordsTransamidationspa
dc.subject.keywordsNeural networkspa
dc.subject.keywordsInhibitorspa
dc.titleSíntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimerspa
dc.title.translatedSynthesis of a novel soluble epoxide hydrolase (sEH) enzyme inhibitor, designed in silico by QSAR and molecular modeling, as a theoretical candidate for the treatment of Alzheimer's disease.spa
dc.type.coarhttps://purl.org/coar/resource_type/c_7a1f
dc.type.coarversionhttps://purl.org/coar/version/c_ab4af688f83e57aa
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/bachelorThesis
dc.type.hasversioninfo:eu-repo/semantics/acceptedVersion
dc.type.localTesis/Trabajo de grado - Monografía - Pregrado

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