Diseño y evaluación in silico de un posible candidato inhibidor de la glicoproteína-P
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Resumen
La resistencia a múltiples fármacos (MDR) mediada por la sobreexpresión de la glicoproteína P (P-gp) constituye un importante desafío terapéutico en oncología. Para abordar este problema, se diseñaron in silico nuevos inhibidores de la P-gp mediante modificaciones estructurales de Tariquidar. Se implementó una metodología computacional que combinó enfoques de diseño de fármacos basados en ligandos y en la estructura. Las afinidades de unión y las actividades inhibitorias (IC₅₀) de los análogos diseñados se evaluaron mediante acoplamiento molecular y redes neuronales artificiales (RNA). Las variables de control en el diseño incluyeron sustituciones de aminoácidos, enlaces sulfonamida, volumen estérico y energías de interacción. De los 199 análogos, cuatro candidatos mostraron una actividad predicha prometedora, siendo el análogo ATAN190 el que presentó los mejores resultados (-9,6 kcal/mol) y la menor IC₅₀ predicha (39 nM). Las simulaciones de dinámica molecular confirmaron la estabilidad del complejo ATAN190-P-gp, con interacciones de enlaces de hidrógeno persistentes (ocupación del 85 %) y bajas fluctuaciones RMSD (<2,2 Å). Además, las predicciones ADMET revelaron propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con el compuesto de referencia. Estos resultados sugieren que los análogos diseñados, en particular ATAN190, representan candidatos prometedores para superar la resistencia a múltiples fármacos mediada por P-gp.
Descripción
Abstract
Multidrug resistance (MDR) mediated by P-glycoprotein (P-gp) overexpression constitutes a major therapeutic challenge in oncology. To address this problem, novel P-gp inhibitors were designed in silico through structural modifications of Tariquidar. A computational methodology was implemented combining ligand-based and structure-based drug design approaches. The binding affinities and inhibitory activities (IC₅₀) of the designed analogs were evaluated using molecular docking and artificial neural networks (ANN). The control variables in the design included amino acid substitutions, sulfonamide linkages, steric volume, and interaction energies. From the 199 analogs, four candidates demonstrated promising predicted activity, with analog ATAN190 showing the best results (-9,6 kcal/mol) and lowest predicted IC₅₀ (39 nM). Molecular dynamics simulations confirmed the stability of the ATAN190-P-gp complex, with persistent hydrogen bonding interactions (85% occupancy) and low RMSD fluctuations (<2,2 Å). Additionally, ADMET predictions revealed improved pharmacokinetic properties compared to the reference compound. These results suggest that the designed analogs, particularly ATAN190, represent promising candidates for overcoming P-gp-mediated multidrug resistance.
Palabras clave
Glicoproteína P, resistencia a múltiples fármacos, acoplamiento molecular, redes neuronales artificiales, dinámica molecular, diseño de fármacos