Diseño racional de un Análogo Antipsicótico de segunda generación por medio de Modelos Predictivos QSAR y docking molecular, con síntesis, optimización y validación experimental del mejor candidato

Abstract

La esquizofrenia es un trastorno mental que afecta el 1% de la población en Colombia y reduce la esperanza de vida de los pacientes en 20 - 30 años, principalmente por comorbilidades cardiovasculares y efectos adversos del tratamiento. Aunque los antipsicóticos de primera y segunda generación son efectivos, presentan limitaciones en términos de seguridad. En este estudio se diseñó y se planteó la síntesis de un análogo antipsicótico de segunda generación mediante el diseño de fármacos asistido por computadora (CADD), aplicando metodologías basadas en ligando (LBDD) y en estructura (SBDD). Se seleccionó la Ziprasidona (antipsicótico de segunda generación), sobre la cual se realizaron 115 modificaciones estructurales. El mejor candidato fue la molécula MM59, ya que presentó afinidades de -12,0 Kcal/mol hacia los receptores de dopamina D2 y serotonina tipo 5HT2A, con un IC₅₀ de 33,2 nM y 4,1 nM, respectivamente. Esta relación 8:1 evidenció una ligera selectividad hacia el receptor de serotonina tipo 5-HT2A, ya que se requiere una concentración aproximadamente ocho veces mayor para inhibir el 50% de la actividad del receptor D2 en comparación con el 5-HT2A, lo que se acompaña de un perfil de seguridad y toxicidad más favorable. La síntesis de la molécula MM59 se planteó a partir de dos análisis retrosintéticos, cada uno conformado por cuatro etapas. En el primer planteamiento, se logró avanzar en la reacción, aunque no se obtuvo el producto esperado. No obstante, en el segundo análisis retrosintético fue posible obtener la MM59 en tres etapas, optimizando el proceso sintético y alcanzando los compuestos intermedios. En conclusión, la MM59 mostró un perfil más seguro y selectivo hacia el receptor 5HT2A.