M63 como potencial inhibidor de la carbapenemasa nueva delhi metalo-β-lactamasa 1 (NDM-1) en Klebsiella pneumoniae
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Resumen
Klebsiella pneumoniae resistente a β-lactámicos es una de las mayores preocupaciones de salud a nivel mundial, provocando más de 40 mil infecciones cada año. En Colombia, esta especie bacteriana representa el 16,6 % de las bacterias resistentes a antibióticos presentes en unidades de cuidados intensivos, lo que la convierte en un riesgo de infecciones, requiriendo especial cuidado sobre pacientes inmunosuprimidos. La producción de enzimas β-lactamasas capaces de hidrolizar antibióticos βlactámicos, es uno de los mecanismos de resistencia más importantes, una de estas enzimas es New Delhi Metalo β-lactamasa-1. Una de las principales estrategias para combatir la resistencia bacteriana mediada por β lactamasas es el uso de moléculas capaces de inhibir la actividad hidrolítica de β-lactamasas. Actualmente existen inhibidores para serina β-lactamasas. Sin embargo, no existen inhibidores para metalo β-lactamasas adecuados para uso clínico. Esto destaca la necesidad de desarrollar moléculas capaces de inhibir metalo β-lactamasas que sean adecuadas para uso clínico. Mediante métodos in silico, el grupo INQA de la Universidad El Bosque desarrolló un posible inhibidor para NDM 1 denominado M63, molécula con un IC50 teórico simulado de 0,73 µM y una energía libre de unión del complejo M63-NDM-1 de -9,3 ± 1,2 Kcal/mol. En el presente trabajo se evaluó la capacidad de M63 como posible inhibidor de NDM-1 en K. pneumoniae ATCC BAA 2146. Se determinó la capacidad inhibitoria de M63 en presencia de antibióticos β-lactámicos y su efecto de sobre el crecimiento de K. pneumoniae ATCC BAA 2146. Se realizó mediante curvas de crecimiento bacteriano, ensayo de IC50 y pruebas de difusión en disco. A partir de esto se observó que M63 no muestra un efecto negativo sobre el crecimiento de la cepa productora de NDM-1, adicionalmente en combinación con ceftazidima no se observó la
sensibilidad al efecto del antibiótico, indicando que no es capaz de inhibir la actividad de NDM-1.
Descripción
Abstract
Klebsiella pneumoniae resistant to β-lactam antibiotics is a major global health concern, causing over 40,000 infections annually. In Colombia, this bacterial species accounts for 16.6% of antibiotic-resistant bacteria in intensive care units, making it a significant infection risk, especially for immunocompromised patients. One of the most important mechanisms of resistance is the production of β-lactamase enzymes capable of hydrolyzing β-lactam antibiotics, with New Delhi Metallo β-lactamase-1 being one of these enzymes. One of the primary strategies to combat β-lactamase-mediated bacterial resistance is the use of molecules that can inhibit the hydrolytic activity of β-lactamases. While there are inhibitors for serine βlactamases, there are currently no suitable clinical inhibitors for metallo β-lactamases. This underscores the need to develop molecules capable of inhibiting metallo β-lactamases that are suitable for clinical use. Through in silico methods, the INQA group at Universidad El Bosque developed a potential inhibitor for NDM-1 called M63, a molecule with a simulated theoretical IC50 of 0.73 µM and a binding free energy of the M63-NDM-1 complex of -9.3 ± 1.2 Kcal/mol. In this project, we assessed M63's potential as an inhibitor of NDM-1 in K. pneumoniae ATCC BAA 2146. We determined M63's inhibitory capacity in the presence of β-lactam antibiotics and its impact on the growth of K. pneumoniae ATCC BAA 2146. This assessment involved bacterial growth curves, IC50 assays, and disk diffusion tests. Our findings indicate that M63 does not negatively affect the growth of the NDM-1-producing strain. Additionally, in combination with ceftazidime, there was no observable sensitivity to the antibiotic's effect, suggesting that M63 is not capable of inhibiting NDM-1 activity.
Palabras clave
Klebsiella pneumoniae, Resistencia a β-lactámicos, NDM-1, Inhibidores de βlactamasas