Diseño y evaluación in silico de una molécula selectiva para el receptor SLO3, seguido de su síntesis, con potencial aplicación en anticonceptivos masculinos no hormonales
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2025-04
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Resumen
La planificación y el control de la fertilidad son temas de salud pública, donde la mayoría de los métodos anticonceptivos están dirigidos a las mujeres, generando una carga desproporcionada en la concepción. Por ello, la búsqueda de anticonceptivos masculinos efectivos y reversibles es un área en crecimiento, con el reto de desarrollar compuestos no hormonales. En este estudio, se diseñó y sintetizó un análogo inhibidor del canal de potasio SLO3, clave en la reacción acrosomal del espermatozoide.
Para ello, se emplearon herramientas de diseño racional de fármacos, como cambios bioisostéricos y cribado virtual basado en estructura (SBVS) y en ligando (LBVS) con machine learning. Se identificaron compuestos con actividad sobre SLO3, como el propofol y VU0546110, los cuales fueron modificados para optimizar su afinidad. Se diseñaron 79 análogos, destacando MAJD6 con un IC50 de 1,79 µM y una afinidad hacia el receptor SLO3 de -5,30 kcal/mol. Su síntesis y caracterización mediante IR-ATR y RMN de ¹H confirmaron su formación. El candidato presentó un LogP de 3,6 y una unión a proteínas plasmáticas (PPB) del 97,07%, con menor hepatotoxicidad y nefrotoxicidad en comparación con VU0546110.
El análogo MAJD6 representa un avance en la búsqueda de estrategias anticonceptivas masculinas, con un perfil farmacológico y de seguridad favorable que lo posiciona como un candidato prometedor para futuras evaluaciones preclínicas.
Descripción
Abstract
Fertility planning and control are public health issues, where most contraceptive methods are targeted at women, creating a disproportionate burden on conception. Therefore, the search for effective and reversible male contraceptives is a growing area, with the challenge of developing non-hormonal compounds. In this study, an inhibitory analog of the SLO3 potassium channel, a key player in the sperm acrosomal reaction, was designed and synthesized.
For this purpose, rational drug design tools, such as bioisosteric changes and structure-based virtual screening (SBVS) and ligand-based virtual screening (LBVS) with machine learning were employed. Compounds with activity on SLO3, such as propofol and VU0546110, were identified and modified to optimize their affinity. Seventy-nine analogues were designed, highlighting MAJD6 with an IC50 of 1.79 µM and an affinity towards the SLO3 receptor of -5.30 kcal/mol. Its synthesis and characterization by IR-ATR and ¹H NMR confirmed its formation. The candidate presented a LogP of 3.6 and plasma protein binding (PPB) of 97.07%, with lower hepatotoxicity and nephrotoxicity compared to VU0546110.
The MAJD6 analog represents an advance in the search for male contraceptive strategies, with a favorable pharmacological and safety profile that positions it as a promising candidate for future preclinical evaluations.
Palabras clave
Docking molecular, Canal de potasio SLO3, Modelo QSAR, Farmacocinetica, Farmacodinamia
Keywords
Molecular docking, SLO3 potassium channel, QSAR model, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics