Diseño in silico, síntesis y evaluación citotóxica de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como posible candidato para el tratamiento de neoplasias
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Resumen
El diseño de fármacos asistido por computadora (CADD) se ha consolidado como una herramienta clave para acelerar el descubrimiento de nuevas moléculas con potencial terapéutico, optimizando recursos y reduciendo costos frente a los métodos tradicionales. El cáncer se origina por la proliferación descontrolada de células anormales, frecuentemente vinculada a alteraciones en receptores de factores de crecimiento como el EGFR. Este receptor de la familia tirosina quinasa participa en vías de señalización que regulan la multiplicación celular, y sus mutaciones pueden favorecer el desarrollo tumoral de diversos tipos de cáncer.
En este trabajo se desarrolló una estrategia integral que combinó modelos QSAR basados en redes neuronales, cribado virtual dependiente tanto de la estructura como del ligando, y predicciones toxicológicas in silico, con el propósito de diseñar un inhibidor selectivo de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). El modelo predictivo de IC50 alcanzó valores de R² de 0,955 en el entrenamiento y 0,925 en la validación externa, lo que respalda su solidez y capacidad de generalización en la predicción de actividad biológica. Por su parte, el modelo predictivo de Kinact alcanzó valores de R² de 1,099 en el entrenamiento y 0,791 en la validación externa.Se propuso JD-01, un derivado sulfonilado del Rociletinib, que mostró mejoras notables en parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en el 75 % de los indicadores clave ADMET, así como una mayor energía de afinidad (–9,8 kcal/mol) en comparación con el compuesto original. Se llevó a cabo la sulfonilación del Rociletinib empleando cloruro de tolueno-p-sulfonilo en diclorometano, utilizando hidruro de sodio como base. La reacción, realizada bajo condiciones estequiométricas, se monitoreó mediante cromatografía en capa fina, mientras que la caracterización estructural del producto se confirmó por espectroscopía infrarroja y RMN-¹H.
En conjunto, estos hallazgos evidencian que JD-01 constituye un candidato capaz de superar las limitaciones de toxicidad que aún presentan los inhibidores de tercera generación, y aportan un avance hacia el diseño racional de terapias más seguras y eficaces.
Descripción
Abstract
Computer-aided drug design (CADD) has emerged as a key tool to accelerate the discovery of new molecules with therapeutic potential, optimizing resources and reducing costs compared to traditional methods. Cancer arises from the uncontrolled proliferation of abnormal cells, often associated with alterations in growth factor receptors such as EGFR. This receptor, belonging to the tyrosine kinase family, participates in signaling pathways that regulate cell proliferation, and its mutations can promote tumor development in various types of cancer.
In this work, an integrated strategy was developed combining QSAR models based on neural networks, structure- and ligand-based virtual screening, and in silico toxicological predictions, with the goal of designing a selective EGFR inhibitor (epidermal growth factor receptor). The predictive IC₅₀ model achieved R² values of 0.955 in training and 0.925 in external validation, supporting its robustness and generalization capacity in predicting biological activity. Meanwhile, the predictive Kinact model reached R² values of 1.099 in training and 0.791 in external validation. A compound designated JD-01, a sulfonylated derivative of Rociletinib, was proposed, showing remarkable improvements in pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in 75% of key ADMET indicators, along with a higher binding affinity (–9.8 kcal/mol) compared to the original compound. The sulfonylation of Rociletinib was carried out using p-toluenesulfonyl chloride in dichloromethane, with sodium hydride as the base. The reaction, performed under stoichiometric conditions, was monitored by thin-layer chromatography, while the structural characterization of the product was confirmed by infrared spectroscopy and ¹H NMR.
Overall, these findings demonstrate that JD-01 is a promising candidate capable of overcoming the toxicity limitations still present in third-generation inhibitors, representing a step forward toward the rational design of safer and more effective therapies.
Palabras clave
EGFR, Docking molecular, QSAR, Sulfonilación, Farmacocinética, Farmacodinamia