Design, synthesis and cytotoxic evaluation of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) by virtual screening

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dc.contributor.authorJaramillo, Deissy N.
dc.contributor.authorMillán, Diana
dc.contributor.authorGuevara Pulido, James
dc.contributor.orcidGuevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]
dc.date.accessioned2023-02-20T20:51:46Z
dc.date.available2023-02-20T20:51:46Z
dc.date.issued2023
dc.description.abstractLa depresión es una de las enfermedades mentales más comunes y afecta a casi 300 millones de personas. Según la OMS, la depresión es una de las principales causas de discapacidad y morbilidad en el mundo. Las personas que padecen esta enfermedad requieren tratamiento tanto psicológico como farmacológico, ya que los episodios depresivos graves suelen desembocar en suicidio. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son antidepresivos muy utilizados que actúan sobre el transportador humano de serotonina (hSERT). La cristalización del hSERT y los datos experimentales disponibles permiten utilizar herramientas computacionales de coste y tiempo eficientes, como el cribado virtual (VS), en el desarrollo de agentes terapéuticos. En este trabajo sintetizamos, caracterizamos y evaluamos la actividad biológica de un nuevo análogo ISRS de la paroxetina, diseñado racionalmente mediante la aplicación de un modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales y un análisis de acoplamiento molecular sobre hSERT. El análogo N-sustituido 18a mostró mayor afinidad por el transportador (-10,2 kcal/mol), menor valor Ki (1,19 nM) y un perfil toxicológico más seguro que la paroxetina y se sintetizó con un rendimiento del 71%. La citotoxicidad in vitro del análogo se evaluó utilizando líneas celulares de glioblastoma humano (U87 MG), neuroblastoma humano (SH SY5Y) y fibroblastos murinos (L929). También se evaluó la capacidad hemolítica del compuesto en eritrocitos humanos. Los resultados mostraron que el análogo 18a no mostró actividad citotóxica en las líneas celulares utilizadas y no tiene actividad hemolítica en ninguna de las concentraciones ensayadas, mientras que con paroxetina se observó hemólisis a 2,3, 1,29 y 0,67 mM. En base a estos resultados, es posible sugerir que el análogo 18a podría ser un nuevo y prometedor candidato a ISRS para el tratamiento de esta enfermedad.spa
dc.description.abstractenglishDepression is one of the most common mental illnesses, affecting almost 300 million people. According to the WHO, depression is one of the world's leading causes of disability and morbidity. People with this illness require both psychological and pharmaceutical treatment because severe depressive episodes often result in suicide. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are widely used antidepressants that target the human serotonin transporter (hSERT). The crystallization of hSERT and the experimental data available allows cost and time-efficient computational tools like virtual screening (VS) to be utilized in the development of therapeutic agents. Here, we synthesized, characterized, and evaluated the biological activity of a novel SSRI analog of paroxetine, rationally designed by applying an artificial neural network-based QSAR model and a molecular docking analysis on hSERT. The analog N-substituted 18a showed higher affinity for the transporter (-10.2 kcal/mol), lower Ki value (1.19 nM) and a safer toxicological profile than paroxetine and was synthesized with a 71% yield. The in vitro cytotoxicity of the analog was evaluated using human glioblastoma (U87 MG), human neuroblastoma (SH SY5Y) and murine fibroblast (L929) cell lines. Also, the hemolytic ability of the compound was assessed on human erythrocytes. Results showed that analog 18a did not exhibit cytotoxic activity on the cell lines used and has no hemolytic activity at any of the concentrations tested, whereas with paroxetine, hemolysis was observed at 2.3, 1.29 y 0.67 mM. Based on these results, it is possible to suggest that analog 18a could be a promising new SSRI candidate for the treatment of this illness.eng
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106403
dc.identifier.instnameinstname:Universidad El Bosquespa
dc.identifier.issn1879-0720
dc.identifier.reponamereponame:Repositorio Institucional Universidad El Bosquespa
dc.identifier.repourlrepourl:https://repositorio.unbosque.edu.co
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.12495/10006
dc.language.isoeng
dc.publisherElsevier B.V.spa
dc.publisher.journalEuropean Journal of Pharmaceutical Sciencesspa
dc.relation.ispartofseriesEuropean Journal of Pharmaceutical Sciences, 1879-0720, 183, April 2023, 106403spa
dc.relation.urihttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098723000349?via%3Dihub
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional*
dc.rights.accessrightshttps://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.accessrightsAcceso abierto
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectDepresiónspa
dc.subjectSERTspa
dc.subjectISRSspa
dc.subjectCribado virtualspa
dc.subjectQSARspa
dc.subject.keywordsDepressionspa
dc.subject.keywordsSERTspa
dc.subject.keywordsSSRIspa
dc.subject.keywordsVirtual screeningspa
dc.subject.keywordsQSARspa
dc.titleDesign, synthesis and cytotoxic evaluation of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) by virtual screeningspa
dc.title.translatedDiseño, síntesis y evaluación citotóxica de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) mediante cribado virtualspa
dc.type.coarhttps://purl.org/coar/resource_type/c_6501
dc.type.coarversionhttps://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/article
dc.type.hasversioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.localArtículo de revista

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