Síntesis del fármaco anticonvulsivante pregabalina por medio de carbenos N-heterocíclicos (NHC)
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La pregabalina es un medicamento ampliamente empleado en el tratamiento del dolor neuropático y convulsiones parciales. Presenta dos enantiómeros, siendo el isómero S el principal responsable de la actividad terapéutica. Las rutas convencionales para su síntesis requieren numerosos pasos y el uso de auxiliares quirales, lo que disminuye el rendimiento y dificulta la producción. En esta investigación se plantea una alternativa que optimiza las condiciones experimentales para mejorar la eficiencia y la enantioselectividad mediante el uso de carbenos N-heterocíclicos (NHC) como catalizadores organocatalíticos. Para ello se estandarizaron parámetros como el solvente (diclorometano), la concentración del cinamaldehído (72 mM), el porcentaje de catalizador (50 %) y la base (Cs₂CO₃). Las condiciones se emplearon en reacciones con aldehídos análogos al precursor de la pregabalina, con el fin de validar la reproducibilidad del procedimiento. Para evaluar la enantioselectividad se empleó una molécula con centro proquiral (α-bromocinamaldehído); los productos se analizaron mediante TLC, IR, ¹H-RMN y polarimetría. Se obtuvo un exceso enantiomérico del 49 %, correspondiente al 75 % del isómero S y 25 % del isómero R. Estos resultados confirman la formación de compuestos enantioenriquecidos y evidencian que los NHC son catalizadores selectivos y eficientes, representando una alternativa prometedora para una síntesis más corta y reproducible de la pregabalina.La pregabalina es un medicamento ampliamente empleado en el tratamiento del dolor neuropático y convulsiones parciales. Presenta dos enantiómeros, siendo el isómero S el principal responsable de la actividad terapéutica. Las rutas convencionales para su síntesis requieren numerosos pasos y el uso de auxiliares quirales, lo que disminuye el rendimiento y dificulta la producción. En esta investigación se plantea una alternativa que optimiza las condiciones experimentales para mejorar la eficiencia y la enantioselectividad mediante el uso de carbenos N-heterocíclicos (NHC) como catalizadores organocatalíticos. Para ello se estandarizaron parámetros como el solvente (diclorometano), la concentración del cinamaldehído (72 mM), el porcentaje de catalizador (50 %) y la base (Cs₂CO₃). Las condiciones se emplearon en reacciones con aldehídos análogos al precursor de la pregabalina, con el fin de validar la reproducibilidad del procedimiento. Para evaluar la enantioselectividad se empleó una molécula con centro proquiral (α-bromocinamaldehído); los productos se analizaron mediante TLC, IR, ¹H-RMN y polarimetría. Se obtuvo un exceso enantiomérico del 49 %, correspondiente al 75 % del isómero S y 25 % del isómero R. Estos resultados confirman la formación de compuestos enantioenriquecidos y evidencian que los NHC son catalizadores selectivos y eficientes, representando una alternativa prometedora para una síntesis más corta y reproducible de la pregabalina.
Descripción
Abstract
Pregabalin is a widely used medication for the treatment of neuropathic pain and partial seizures. It presents two enantiomers, with the S-isomer being primarily responsible for its therapeutic activity. Conventional routes for its synthesis require multiple steps and the use of chiral auxiliaries, which decreases yield and complicates production. This research proposes an alternative that optimizes experimental conditions to improve efficiency and enantioselectivity through the use of N-heterocyclic carbenes (NHCs) as organocatalytic catalysts. Parameters such as solvent (dichloromethane), cinnamaldehyde concentration (72 mM), catalyst loading (50%), and base (Cs₂CO₃) were standardized. These conditions were used in reactions with aldehydes analogous to the pregabalin precursor in order to validate the reproducibility of the procedure. To evaluate enantioselectivity, a molecule with a prochiral center (α-bromocinnamaldehyde) was used; products were analyzed by TLC, IR, ¹H-NMR, and polarimetry. An enantiomeric excess of 49% was obtained, corresponding to 75% of the S-isomer and 25% of the R-isomer. These results confirm the formation of enantioenriched compounds and demonstrate that NHCs are selective and efficient catalysts, representing a promising alternative for a shorter and more reproducible synthesis of pregabalin.
Palabras clave
Síntesis, Carbenos, NHC, Organocatálisis