Examinando por Autor "Vargas Oviedo, Diana Marcela"

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    Diseño In silico y Estudios Preliminares de Síntesis de Análogos de Bencimidazol con Potencial Actividad Antileishmanial
    (2023) Maldonado Alcazar, Evelyn Dayanna; Casallas Martin, Cristian David; Castrillon Hernandez, Alan Sebastian; Vargas Oviedo, Diana Marcela; González Amaya, Jhon Alex
    La leishmaniasis es una enfermedad desatendida presente en más de 90 países alrededor del mundo, por lo cual, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la clasifica como un problema de salud pública de especial interés, presente en países tropicales y subtropicales con altos índices de pobreza. Esta es una enfermedad parasitaria, que causa deformidades cutáneas o daño visceral en quien la presenta. Actualmente, los tratamientos son poco efectivos y altamente tóxicos. Debido a lo anterior, se planteó el diseño de moléculas derivadas de bencimidazol por su actividad inhibitoria para diferentes blancos terapéuticos: la proteína Leishmanolisina (GP63), encargada del ingreso del microorganismo al macrófago huésped; la β-Tubulina, esencial para la formación de microtúbulos que desempeñan un papel clave en el crecimiento y proliferación del protozoo; y, la Arginasa, enzima importante para la replicación del protozoario y el crecimiento celular. Se diseñaron 180 moléculas derivadas de bencimidazol, con modificaciones en los sustituyentes 1, 2, 5 y 6 evidenciando que dos de ellas presentaron mayor afinidad hacia los blancos terapéuticos, con valores de afinidad de -7,9 y -8,6, -10,0 y -7,9, -8,6 y -9,7 kcal/mol para las proteínas β-tubulina, Arginasa y GP63 respectivamente, aumentando la afinidad de las moléculas entre 1,4 y 4,0 unidades frente a las moléculas reportadas en la literatura. Posteriormente, se desarrollaron estudios preliminares de síntesis para las dos moléculas seleccionadas, evidenciando bajos rendimientos que dificultaron la continuación en el estudio de la síntesis, sin embargo, se lograron avances en el primer paso de reacción. En conclusión, se logró el diseño de dos moléculas derivadas de bencimidazol con mejores características predichas in silico que las reportadas actualmente en la literatura, además presentan buenos resultados de inhibición frente a varias dianas biológicas que podrían ayudar a mitigar la Leishmaniasis a partir del concepto de polifarmacología, sin embargo, para la síntesis de las mismas se deben optimizar las condiciones de reacción para el primer paso, con el fin de aumentar el rendimiento del producto obtenido y de esta manera poder continuar con los tres pasos siguientes en la ruta de síntesis.
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    Diseño, evaluación in silico, síntesis y caracterización de análogos de bencimidazol con potencial actividad antimicótica
    (2022) Guio Burgos, Esther Yuliana; Mendoza Díaz, Diana Marcela; Trujillo González, Britney Manuela; Vargas Oviedo, Diana Marcela; Vásquez Jiménez, Andrés Felipe
    Las infecciones fúngicas son las causantes de cientos de muertes cada año en Colombia, siendo los contagios de más alto porcentaje las atribuidas a las infecciones por Candida (85 %) como indican las estadísticas, presentando una incidencia mayor con respecto a otros países de Latinoamérica. Por otro lado, es notoria la resistencia que los hongos han venido presentando frente a los antimicóticos existentes, lo que ha llevado a que la OMS emita alarmas por la amenaza a la salud pública que esta problemática representa. Sumado a lo anterior, es evidente que los antifúngicos convencionales presentan algunas deficiencias en las propiedades de Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad (ADMET, por sus siglas en inglés). Es por ello que resulta necesario investigar nuevos agentes antifúngicos, en los que análogos de bencimidazol pueden resultar prometedores. Por tanto, este proyecto plantea como objetivo el diseño, evaluación in silico, síntesis y caracterización de análogos de bencimidazol con potencial actividad antimicótica. El estudio inicia a partir de una revisión bibliográfica y resultados preliminares de actividad, que da cuenta de los sustituyentes que mejores resultados in vitro han presentado. Con esta información, se diseñaron 214 compuestos pertenecientes a tres familias (estirilbencimidazoles, 1,2-dialquilbencimidazoles y N-carboxibencimidazoles), análogos que fueron sometidos a predicción de energía libre mediante acoplamiento molecular flexible con base al algoritmo de Anderson y colaboradores,5 y a los que se les evaluó las propiedades ADMET y similitud a fármacos. Los parámetros anteriores permitieron filtrar los análogos de bencimidazol con mayor potencial de unión a CYP51 fúngica y mejores propiedades biológicas (52 compuestos), los cuales finalmente fueron evaluados en cuanto a su accesibilidad sintética y sometidos a un estudio post-docking utilizando la herramienta MM-GBSA, análisis que llevaron a la selección de los análogos más prometedores para estudio de la síntesis (24, 25, 26, 27 y 31). Para la síntesis, se realiza en primer lugar la sustitución nucleofílica de orto-haloanilinas, seguido de una reducción y ciclocondensación con ortoésteres empleando el método de microondas. El proceso anterior llevó a la consecución de resultados preliminares de síntesis de los grupos R bifenilo y 1-metilpiperazina, y estudios de la síntesis de los compuestos 24 ((2-(2-((E)-2-([1,1'-bifenil]-4-il)etenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol) y 25 2-(2-((E)-2-(4-clorofenil)etenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol, en los que se hace necesario optimizar los pasos de purificación para poder evaluar actividad in vitro en trabajos futuros.
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    Diseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOC
    (2022) Caceres Cardoso, Juan Pablo; Vargas Oviedo, Diana Marcela; González Amaya, Jhon Alex; Caceres Cardoso, Juan Pablo [0000-0002-6659-0555]
    La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología crónico-degenerativa con afectación sistémica extrapulmonar que afecta a cerca de doscientos diez millones de personas en el mundo; caracterizada por persistentes síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo, debido a anomalías de las vías respiratorias o alveolares, causadas por la exposición a partículas o gases nocivos lo que ocasiona enfisema y bronquitis crónica que conducen al desarrollo de la obstrucción de las vías respiratorias. En los últimos años la EPOC ha presentado un importante aumento en su prevalencia y mortalidad a nivel mundial, lo que ha llevado a la OMS a considerarla como un importante problema de salud pública prevenible y tratable. Por lo anterior, este proyecto presenta un estudio teórico cuyo objetivo fue optimizar derivados del glicopirronio por medio del acoplamiento molecular o docking para mejorar la selectividad hacia los receptores muscarínicos M1, M3 y M5 con potencial tratamiento de la EPOC; en busca de la síntesis química aplicada de un futuro fármaco. En este sentido, el bromuro de glucopirrolato o glicopirronio, se ha considerado como una estructura privilegiada para tratar la enfermedad de la EPOC, debido a que es un antimuscarínico de acción prolongada, que se encarga de ser un antagonista competitivo de los cinco receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5. Teniendo en cuenta la información especializada, se pretendió emplear los estudios reportados en la literatura sobre su actividad antimuscarínica que dan a conocer sustituyentes potenciales, con el fin de crear análogos de la familia del Glicopirronio. Posteriormente, se estudió In silico el potencial de unión, parámetros ADMET y verificación de las reglas de Lipinsky de la familia del bromuro de glucopirrolato con los receptores muscarínicos M1-M5; obteniendo 1 molécula promisoria, con mejores resultados al ser comparados con los principios activos existentes, que podría llegar a ser un candidato a fármaco debido a sus altas afinidades por los receptores muscarínicos M1(-7,1kcal/mol), M3(-6,5kcal/mol) y M5(-6,7kcal/mol). De esta manera teniendo en cuenta la complejidad de las estructuras químicas y la energía obtenida, se plantearon rutas de síntesis para el compuesto químico (26), mediante un primer paso con una reacción de Grignard, seguidamente una fluoración para obtener el ácido ciclopentil mandélico, el cual se planteó una esterificación directa con un aminoalcohol, y en un paso final la N-metilación usando bromuro de metilo. Para finalizar de acuerdo con la literatura, se cree que con una posterior cristalización se podrian obtener los respectivos diastereoisómeros.