Examinando por Autor "Guevara Pulido, James"
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Ítem Desarrollo de un prototipo de laboratorio de biosensor para la cuantificación de lactosa presente en el lactosuero residual de la industria láctea, como alternativa para el monitoreo de sus vertimientos en el municipio de Sopó (Cundinamarca)Montes Forigua, Julieth Carolina; Guevara Pulido, James; Vega Medina, Lizeth Johanna; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]En el presente proyecto de grado cuyo objetivo es desarrollar un prototipo de laboratorio de biosensor para la cuantificación de lactosa presente en el lactosuero residual de la industria láctea del Municipio de Sopó (Cundinamarca), se vio la necesidad de monitorear la lactosa de manera más efectiva a comparación de los métodos tradicionales, para asegurar una mejor calidad de sus vertimientos según la legislación colombiana. Se partió de establecer una metodología selectiva para la detección de lactosa por medio de la búsqueda, evaluación y selección de los agentes químicos mediante la aplicación de cálculos estequiométricos, dando como resultado la selección del ácido clorhídrico como agente hidrolizante y del permanganato de potasio como agente oxidante. Continuo a ello, se caracterizó el tipo de transductor que trasforma la señal generada por la reacción química en eléctrica a través de la evaluación de cuatro posibles pares de electrodos, quedando seleccionados los electrodos grafito-grafito. Estas dos fases fueron evaluadas por lineamientos de control de calidad analíticos y analizadas por el método estadístico ANOVA en muestras de lactosuero residual de queso campesino, queso doble crema y en una matriz simulada de lactosuero. Posteriormente, se diseñó e implementó un prototipo de laboratorio de biosensor a partir del levantamiento de requerimientos del usuario clasificados en técnicos, funcionales y de calidad,todos estos evaluados en matrices de decisión para la selección de componentes requeridos en la construcción del prototipo, a excepción de los requisitos técnicos que además se evaluaron por el método QFD. Con lo anterior se realizó y seleccionó un bosquejo de la estructura del prototipo y se llevó a detalle en CAD, brindando sus planos técnicos para impresión 3D. Luego se llevó a acabo el diseño, montaje y programación de un amplificador operacional y de un sistema de dosificación unido a un Arduino Nano, todo esto fue evaluado a partir de un potenciómetro como simulador del lactosuero residual a estudiar. Finalizando, con la formulación de un protocolo de evaluación del funcionamiento del biosensor que contiene la introducción, validación de la etapa de reconocimiento e instrumentación, además de la evaluación del desempeño de una tecnología que le apuesta a la innovación de biosensores que cuantifiquen lactosa en aguas residuales.Ítem Design, synthesis and cytotoxic evaluation of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) by virtual screening(Elsevier B.V., 2023) Jaramillo, Deissy N.; Millán, Diana; Guevara Pulido, James; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]La depresión es una de las enfermedades mentales más comunes y afecta a casi 300 millones de personas. Según la OMS, la depresión es una de las principales causas de discapacidad y morbilidad en el mundo. Las personas que padecen esta enfermedad requieren tratamiento tanto psicológico como farmacológico, ya que los episodios depresivos graves suelen desembocar en suicidio. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son antidepresivos muy utilizados que actúan sobre el transportador humano de serotonina (hSERT). La cristalización del hSERT y los datos experimentales disponibles permiten utilizar herramientas computacionales de coste y tiempo eficientes, como el cribado virtual (VS), en el desarrollo de agentes terapéuticos. En este trabajo sintetizamos, caracterizamos y evaluamos la actividad biológica de un nuevo análogo ISRS de la paroxetina, diseñado racionalmente mediante la aplicación de un modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales y un análisis de acoplamiento molecular sobre hSERT. El análogo N-sustituido 18a mostró mayor afinidad por el transportador (-10,2 kcal/mol), menor valor Ki (1,19 nM) y un perfil toxicológico más seguro que la paroxetina y se sintetizó con un rendimiento del 71%. La citotoxicidad in vitro del análogo se evaluó utilizando líneas celulares de glioblastoma humano (U87 MG), neuroblastoma humano (SH SY5Y) y fibroblastos murinos (L929). También se evaluó la capacidad hemolítica del compuesto en eritrocitos humanos. Los resultados mostraron que el análogo 18a no mostró actividad citotóxica en las líneas celulares utilizadas y no tiene actividad hemolítica en ninguna de las concentraciones ensayadas, mientras que con paroxetina se observó hemólisis a 2,3, 1,29 y 0,67 mM. En base a estos resultados, es posible sugerir que el análogo 18a podría ser un nuevo y prometedor candidato a ISRS para el tratamiento de esta enfermedad.Ítem Development of a RP-HPLC Method for Separating and Quantifying Muscimol in Different Developmental Stages of the Fungus Amanita muscaria(Hindawi) León Ávila, Emersón; Guevara Pulido, JamesÍtem Diseño in silico de nuevos análogos de enalapril (inhibidores de la ECA) utilizando QSAR y modelos de acoplamiento molecular(2020) Gonzalez Amaya, Jhon Alex; Zambrano Cabrera, Daniella; Mojica Matallana, Alejandra; González Arevalo, Karen; Guevara Pulido, James; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son un grupo de fármacos que se utilizan principalmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En este estudio, se desarrollaron modelos MLR y PLS QSAR para evaluar el antihipertensivo actividad de nuevos análogos de enalapril, mientras que las afinidades de unión entre cada análogo y ACE se determinaron con AutoDock. En consecuencia, los análogos que presentan sustituciones de trifluorometilo para y meta, y un N, N-dialquilo amida alifática fueron los análogos más prometedores, exhibiendo una CI50 de 0.009 nM y energías de afinidad de - 8,9 kcal / mol, superando las de enalapril. Además, se predijo que todos los análogos prometedores serían menos tóxicos que enalapril según el software PreADMET.Ítem Diseño in silico de un biorreceptor peptídico, para el reconocimiento de glicerol asociado a triglicéridos, y determinación de las condiciones del fenómeno electroquímico de la oxidación del glicerol(2022) Aparicio Clavijo, Daniela; Vargas Paguay, Juliana Sofia; Guevara Pulido, James; Aparicio Cavijo, Daniela [0000-0002-1006-699X]; Vargas Paguay, Juliana Sofia [0000-0002-3086-7428]Los triglicéridos, moléculas obtenidas por síntesis o por la dieta alimenticia, son un tipo de lípido presente en el organismo que constituye la mayor parte de la grasa corporal, sin embargo, cuando se presentan en altas concentraciones por desequilibrios metabólicos, provocan diferentes dislipidemias que cobran millones de vidas al año. Los biosensores se proponen como nuevos dispositivos para la cuantificación de estas moléculas, aunque presentan algunas limitaciones durante la fase de reconocimiento al utilizar enzimas como receptores. Durante este estudio, se diseñó un receptor peptídico altamente selectivo para el reconocimiento de glicerol utilizando el sitio activo de las enzimas responsables de su reconocimiento a nivel biológico. Mediante docking molecular, se calculó la energía de afinidad entre los receptores con el glicerol y se estableció la estructura óptima para el reconocimiento del sustrato. Por otra parte, se establecieron las condiciones necesarias para obtener una relación entre la concentración de glicerol en una muestra y un voltaje producto de la oxidación este. Estos dos resultados buscan contribuir en mejorar el diagnóstico de las dislipidemias asociadas a triglicéridos al aportar en el diseño de un biosensor para la cuantificación de triglicéridos en sangre en tiempo real y con resultados confiables.Ítem Diseño in silico y síntesis de un potencial inhibidor de la enzima Metalo-β-Lactamasa de Nueva Delhi-1 (NDM-1)(2022) Barón Chinchilla, Edward Emanuel; Guevara Pulido, James; Jaramillo Gutierrez, Deissy; Barón Chinchilla, Edward [0000-0001-6084-8810]Desde hace 13 años se descubrió la enzima Metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi 1 (NDM-1), un nuevo miembro de la clase Metalo-β-lactamasa (MβL) la cual se ha catalogado como una de las principales amenazas para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias Gram-negativas debido a que presenta la capacidad de inhibir la gran mayoría de antibióticos β-lactámicos, incluyendo los carbapenems. En un esfuerzo por desarrollar nuevos inhibidores, 140 derivados de benzimidazolil acetamidas se diseñaron por metodologías in silico calculando las afinidades de unión entre cada análogo y NDM-1 mediante AutoDock Vina y determinando los IC50 a partir de un modelo predictivo basado en redes neuronales. Se obtuvo que los análogos más prometedores son aquellos que presentan sustituciones hidroxilo y amino en posiciones para o meta sobre el anillo aromático; entre estos, el análogo 3-(5-(3-hidroxibencil)-1H-pirrol-2-il)-N-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamida denominado como M63 fue el inhibidor más potente frente a la enzima NDM-1 debido a que presentó un IC50 teórico de 0.73 µM y una energía de afinidad de -8.5 Kcal/mol, superando en ambos criterios a las Azoliltioacetamidas existentes. Además, la energía libre de unión ΔG del complejo M63-NDM-1 se calculó mediante dinámica molecular (DM) obteniendo un valor de -9,8±1,2 Kcal/mol, correspondiente al rango obtenido con docking molecular. Asimismo, se determinó que todos los análogos presentaron un perfil de toxicidad semejante a las Azoliltioacetamidas según el software PreADMET. En una segunda etapa, se diseñó la ruta de síntesis de M63 a partir de su análisis retrosintético; para ello, se hizo reaccionar 3-clorometilfenol y 3-(1H-pirrol)propanoato de metilo en THF, para formar el compuesto a caracterizado como 3-(5-(3-hidroxibencil)-1H-Pirrol-2-il)propanoato de metilo con un rendimiento de ~90%; la segunda reacción se llevó a cabo en reflujo entre a y 6-nitro-2-amina-benzo[d]imidazol y se obtuvo un sólido rojizo como crudo de reacción. En este trabajo se realizó una aproximación de la síntesis de un inhibidor de la enzima NDM-1 diseñado mediante metodologías in silico como posible agente coadyuvante para el tratamiento de infecciones por bacterias Gramnegativas resistentes a los β-lactámicos.Ítem Evaluación de la afinidad in silico de sistemas tipo lactónicos y carbocíclicos en ECA, SERT y COX(2024-04) Pinzón Torres, Joan Sebastian; Guevara Pulido, JamesLos estudios in silico son usados junto a los estudios in vitro e in vivo para el descubrimiento de nuevas alternativas en la industria farmacéutica, representando el uso de herramientas tecnológicas que faciliten la obtención de resultados y reduzcan los costos de cada estudio, que son aplicados en la búsqueda de nuevas alternativas para las enfermedades más comunes hoy en día. En el presente trabajo se realizó el estudio de moléculas clasificadas como sistemas de tipo lactónicos y carbocíclicos obtenidas de los estudios realizados por el grupo de investigación INQA, de las cuales no se tiene una actividad biológica conocida, por lo que se pusieron frente a los blancos ECA, SERT y COX2 para el desarrollo de medicamentos antihipertensivos, antidepresivos y antiinflamatorios respectivamente, tomando la molécula con mejores resultados de energía de afinidad sobre cada blanco, se evaluó la capacidad de interacción farmacológica y actividad biológica de cada molécula elegida y se calculó su toxicidad para que con los datos obtenidos sean tomadas en cuenta para realizar estudios in vitro que comprueben completamente su capacidad para ser usadas en nuevos productos farmacéuticos.Ítem In Silico Design of a Peptide Receptor for Dopamine Recognition(MDPI, 2020) Rodriguez Salazar, Luna; Guevara Pulido, James; Cifuentes, AndrésÍtem In silico design, synthesis and evaluation of a less toxic octinoxate alternative with suitable photoprotection properties(Elsevier B.V., 2023) Zambrano, Daniella; Millán, Diana; Guevara Pulido, James; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]La exposición excesiva a los rayos UV provoca diversas patologías cutáneas, como quemaduras solares, fotoenvejecimiento y carcinogénesis. En la actualidad, el uso de filtros solares es el factor más importante para proteger la piel de los daños fotoinducidos. El octinoxato es un filtro UV de uso común, pero su uso se ha vuelto controvertido porque actúa como disruptor endocrino tanto en humanos como en animales marinos. La investigación se ha basado en la biotecnología, los estudios de relación estructura-actividad (SAR) y la química combinatoria para encontrar filtros UV nuevos y menos tóxicos. Sin embargo, no existen ejemplos actuales que describan las posibles aplicaciones de las técnicas in silico para la obtención de estos compuestos. Así pues, en este proyecto se trató de diseñar un análogo del octinoxato que pudiera utilizarse como alternativa fotoprotectora menos tóxica, pero igualmente eficaz, mediante el cribado virtual basado en ligandos (LBVS). Diseñamos 213 moléculas nuevas basadas en la fracción (E)-cinamoil del octinoxato, pero sólo 23 resultaron ser menos tóxicas que el compuesto original. A continuación, se construyó un modelo basado en una red neuronal artificial (RNA) para predecir la absortividad molar de esas 23 moléculas, y se eligió para la síntesis la molécula que presentaba una absortividad molar similar a la del octinoxato (análogo 4, 3-fenilpropil (E)-3-(4-metoxifenil)acrilato). La síntesis del análogo 4 dio como resultado un rendimiento del 90%, y a continuación se evaluaron sus propiedades fotoprotectoras, su lipofilia y su citotoxicidad. El análogo 4 absorbió radiación UV en el rango de 250-340 nm, y presentó una absortividad molar de 36,155 M - 1cm-1. Su lipofilia se evaluó con RP-HPLC, dando como resultado un logkw de 2,49 y su CL50 fue mayor que la del octinoxato (67,41 nM frente a 45,67 nM). Por lo tanto, los resultados mostraron que el cribado virtual basado en ligandos es una estrategia eficaz para el desarrollo de nuevos filtros UV orgánicos, ya que guió el diseño de análogos menos tóxicos y señaló el análogo con más probabilidades de presentar propiedades UV similares a las del octinoxato. En este caso, el análogo 4 es una alternativa prometedora a su compuesto original, ya que demostró ser más eficaz y menos tóxico.Ítem In-silico design of peptide receptor for carboxyhemoglobin recognition(Elsevier, 2019) Rodríguez Salazar, Luna; Guevara Pulido, James; Morales Mendoza, Esteban; Ibla, Francisco; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Ítem Modelamiento molecular de análogos al fármaco fluoxetina que actúa como inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) mediante relaciones cuantitativas estructura - actividad (QSAR)(2019) Naranjo Romero, Juan Pablo; Naranjo Romero, Juan Pablo; Salcedo Villadiego, Carlos Andrés; Salcedo Villadiego, Carlos Andrés; Guevara Pulido, James; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Ítem Organocatalytic cascade reaction of aliphatic enals and benzoylnitromethane: synthesis of enantioenriched tetrasubstituted cyclohexene carbaldehyde(Hindawi, 2020) David Rodriguez, Fredy A.; Maldonado Villamil, Mauricio; Guevara Pulido, James; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Ítem Predicción de la actividad antihipertensiva de nuevas moléculas análogas al enalapril basadas en la relación estructura - actividad biológica, mediante una metodología in silico(2019) González Arévalo, Karen Lizeth; González Arévalo, Karen Lizeth; Mojica Matallana, Paula Alejandra; Mojica Matallana, Paula Alejandra; Guevara Pulido, James; González Amaya, Jhon Alex; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Ítem Protocolo sintético de 3’-((2’-(1H-tetrazol-5-ilo)-[1,1’-bifenilo]- 4-ilo)metilo)-1,7’-etano-2’-propilo-1H,3’H-2,5’- bibenzo[d]imidazol como posible candidato antagonista de receptor AT1 de angiotensina II(2023) Daza Londoño, Valentina; Cortés Ruiz, Lina Fernanda; Guevara Pulido, JamesEn la actualidad una de las enfermedades con mayor prevalencia, morbilidad y mortalidad en Colombia es la hipertensión arterial, pudiendo llegar a ser un factor de riesgo directo a otras enfermedades vasculares. Por ello en el mercado se encuentran múltiples opciones de tratamiento dentro de las que están los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), siendo comúnmente utilizados por factores económicos. Sin embargo, se ha visto que su dosificación es muy alta debido a su baja capacidad inhibitoria, lo cual llevó a que realizaran previamente otros estudios computacionales de docking moléculas y red neuronal que sirvieron como modelo para indicar que el telmisartán era la molécula que aportaba mayor viabilidad ante modificaciones estructurales dentro del grupo de estudio, y adicional a ello contaba con variables farmacológicas significativas como lo es un valor de IC50 dentro del límite y buena afinidad con el receptor AT1 de angiotensina II. A partir de dichos resultados se generaron propuestas de modificaciones, las cuales permitieron el desarrollo del presente diseño de un protocolo sintético mediante el cual se establecen las condiciones de reacción para llevar a cabo la transformación del grupo carboxilo presente en el principio activo del telmisartán. Para ello inicialmente se realiza una amidación, la cual genera una amida primaria que posteriormente pasa por una deshidratación produciendo el grupo nitrilo, el cual como último paso es sometido a una cicloadición 1,3-dipolo para obtener finalmente un tetrazol, grupo característico del farmacóforo de los ARA-II. Los productos fueron caracterizados por medio de técnicas como resonancia magnética nuclear de protón e infrarrojo.Ítem Recent Advances in the Synthesis of 3,4-Dihydropyran-2-Ones Organocatalyzed by N-Heterocyclic Carbenes(Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2023) Morales Manrique, Camilo; Baquero, Edwin A.; Guevara Pulido, James; Baquero, Edwin A. [0000-0002-9621-8914]; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]En los últimos años, los carbenos N-heterocíclicos (NHC) han ganado reconocimiento como moléculas versátiles capaces de actuar como organocatalizadores en diversas reacciones, en particular mediante la activación de aldehídos a través de aductos de tipo Breslow. Esta activación organocatalítica ha permitido la producción de numerosas 3,4-dihidropiran-2-onas y derivados relacionados. En esta revisión, ofrecemos una visión general de la producción de 3,4-dihidropiran-2-onas y derivados mediante procesos organocatalíticos con NHCs en los últimos ocho años. Estos procesos implican el uso de una diversa gama de sustratos, catalizadores y condiciones de reacción, que pueden clasificarse en cicloadiciones de tipo [4+2]-y [3+3]-, principalmente dirigidas a sintetizar este esqueleto debido a su actividad biológica y múltiples estereocentros. Estos procesos se escalan hasta la escala del gramo, y los productos resultantes se dirigen a menudo hacia la epimerización y funcionalización para producir moléculas más complejas con potenciales aplicaciones en el campo biológico. Por último, ofrecemos una perspectiva y las direcciones futuras de este tema en la síntesis orgánica.Ítem Síntesis de dos inhibidores selectivos de la Janus Quinasa 3 (JAK-3) para el tratamiento de la artritis reumatoide diseñados mediante modelos de acoplamiento molecular y QSAR(2022) Niño Ayala, Angélica María; Prieto Amado, Lina Mariana; Guevara Pulido, James; Niño Ayala, Angélica María [0000-0002-2179-8563]; Prieto Amado, Lina Mariana [0000-0001-6685-0997]La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica autoinmune que se caracteriza por la pérdida de la funcionalidad en las articulaciones. Se ha reportado que afecta hasta el 2% de la población mundial con una prevalencia global de 460 por cada 100.000 habitantes entre los años 1980-2019 . Para su tratamiento, actualmente se encuentran terapias novedosas como los fármacos inhibidores de la familia de enzimas Janus Quinasa, a los cuales se les ha asociado efectos secundarios graves como neutropenia, trombocitopenia y dislipidemia relacionados con la inhibición no selectiva de esta familia de enzimas , por lo que se ha planteado que una inhibición selectiva de la enzima JAK3 lograría contrarrestar estos efectos adverso . Basado en ello, se plantea como objetivo de este proyecto la síntesis de dos inhibidores selectivos para la enzima Janus Quinasa 3 (JAK3) diseñados a partir de métodos in silico como una alternativa al tratamiento de la artritis reumatoide. Para el diseño de los inhibidores selectivos de la JAK3 se planteó un diseño racional de fármacos dividido en cribado virtual basado en estructura (SBVS) y el cribado virtual basado en ligando (LBVS), donde se determinó la afinidad de la interacción ligando - receptor empleando técnicas de acoplamiento molecular y se predijo la actividad biológica expresada en valores de IC50 mediante la red neuronal “INQA-Neural Network”, además se realizó la predicción de la toxicidad usando el software Pre-ADMET. A partir de la metodología planteada se diseñaron 120 análogos que comparten el núcleo farmacóforo presente en el fármaco comercial tofacitinib, donde 25 de ellos presentaron una selectividad significativa para la enzima JAK3 considerando los valores predichos de IC50, de los cuales se seleccionaron los 2 candidatos (ILES19 e ILE33R1) que presentaron los mejores resultados de selectividad respecto a los valores de IC50, así como un perfil de toxicidad semejante a los fármacos comerciales dando cumplimiento a lo establecido en el primer objetivo específico. Posteriormente, se realizó un análisis retrosintético que llevó al diseño de tres rutas sintéticas, dos de estas planteadas para el candidato ILE33R1 y una para ILES19 que permitió la obtención de las dos moléculas diseñadas, a la primera se le realizó la elucidación estructural mediante 1H-RMN y se elucidó el precursor de la segunda mediante la misma técnica, además se realizó su caracterización fisicoquímica, dando cumplimiento al segundo y tercer objetivo específico, respectivamente.Ítem Síntesis de un análogo del octinoxato con menor ecotoxicidad como alternativa de fotoprotección(2022) Zambrano Cabrera, Daniella; Guevara Pulido, James; Jiménez Cruz, Ronald; Zambrano Cabrera, Daniella [0000-0003-2793-8616]Los protectores solares son productos esenciales para la prevención de patologías cutáneas como las quemaduras, fotoenvejecimiento y carcinogénesis. El octinoxato es un filtro solar orgánico que está presente en una gran cantidad de protectores solares y productos de cuidado personal. Sin embargo, se ha demostrado que este compuesto actúa como alérgeno y disruptor endocrino en peces y humanos, y que su acumulación en ecosistemas marinos causa blanqueamiento coralino. Debido a su impacto tanto ambiental como fisiológico, varios países han propuesto una prohibición en la venta y distribución de protectores solares con octinoxato. La investigación actual se ha enfocado en la biotecnología, análisis SAR y química combinatoria para obtener nuevos agentes fotoprotectores. Sin embargo, no se encuentran ejemplos en la literatura que utilicen metodologías más costo-efectivas, como las in silico para el diseño de este tipo de compuestos. Por ende, este proyecto buscó sintetizar un análogo del octinoxato con menor ecotoxicidad, conservando una actividad fotoprotectora similar, diseñado a partir de la metodología de cribado virtual basado en el ligando. Los resultados permitieron concluir que la metodología propuesta permitió la obtención de un análogo del octinoxato que podría reemplazar el uso de octinoxato en el mercado, debido a que el análogo resultó ser más eficaz y menos tóxico que el octinoxato. Por otra parte, la vehiculización del análogo en un emulgel dejó evidenciar que la modificación estructural posibilitó la obtención de un éster más termoestable, y que esta modificación no afectó el rol del análogo como agente fotoprotector en el emulgel propuesto, ni modificó la esparcibilidad y reología del vehículo.Ítem Síntesis de un nuevo Inhibidor No Nucleósido de la Transcriptasa Inversa (ITI-NN) para el tratamiento de VIH-1 diseñado a través de acoplamiento molecular y un modelo QSAR(2023) Mosos Campos, Néstor Andrés; Camargo Roldán, Tania Camila; Montoya Forero, Ophir Sophia; Guevara Pulido, James; Mosos Campos, Néstor Andrés [0009-0006-0755-0082]; Camargo Roldán, Tania Camila [0009-0004-1351-0242]; Montoya Forero, Ophir Sophia [0009-0009-1719-7077]En este trabajo se buscó diseñar y sintetizar análogos de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITI-NN), un grupo de fármacos comerciales ampliamente empleados en el tratamiento del VIH/SIDA, que pueda tener mejores propiedades a comparación de los fármacos comerciales. Se empezó buscando análogos a los ITI-NN comerciales con valores de concentración inhibitoria 50 (IC50) experimentales reportados en la literatura. Una vez recolectadas las moléculas, se decidió trabajar con moléculas derivadas de la nevirapina, doravirina y rilpivirina y etravirina para realizar un cribado virtual basado en estructura para determinar energías de afinidad al blanco molecular empelando softwares de computadora. Simultáneamente, se llevó a cabo un cribado virtual basado en ligando por aparte de los 3 núcleos a trabajar, a partir de un modelo QSAR basado en la red neuronal del grupo de investigación INQA para poder predecir valores de IC50. Se encontró que el mejor modelo predictivo fue el de la nevirapina a partir de 6 descriptores, con un R2 ajustado de 0,755 y con el cumplimiento de demás parámetros de validación. Teniendo esto en cuenta y las ventajas en cuanto a síntesis otorgadas por la nevirapina, se eligió este núcleo farmacofórico para realizar nuevos análogos. Se le realizaron 65 cambios estructurales de diversos tipos para encontrar un análogo con mejorías en términos de energía de afinidad, IC50, toxicidad predicha y facilidad de síntesis, obteniendo así el análogo nevj3e1. Para llegar a este análogo, se realizó una sustitución electrofílica aromática al anillo de la nevirapina por el cloruro de bencenosulfonilo, catalizada por FeCl3 o AlCl3, en THF a diversas condiciones. De múltiples intentos, se destacan 3 intentos relevantes cuyos productos de reacción se caracterizaron por IR y RMN 1H-13C, corroborando la transformación de los productos de reacción. La formación de un crudo de reacción espeso difícil de manipular en reacciones catalizadas por FeCl3, la obtención de muy bajos rendimientos y la dificultad de purificar los productos, fueron los desafíos más grandes que se presentaron. Debido a que no se obtuvo un producto de reacción con alta pureza, imposibilitó la realización de pruebas de viabilidad celular en líneas celulares L929.Ítem Síntesis de una nueva molécula basada en moduladores CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística diseñada mediante cribado virtual basado en estructura y cribado virtual basado en ligandos(2023) Morales Ramírez, Andrea; Guevara Pulido, James; Morales Ramírez, Andrea [0009-0009-6255-1303]La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva crónica e incurable que afecta principalmente las vías respiratorias y digestivas como consecuencia de las diversas mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Como consecuencia, la mucosidad en varios órganos se vuelve espesa y pegajosa (Fundación de Fibrosis Quística, 2018). En la actualidad, existen 4 medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad (De la Hoz et al., 2019), sin embargo, sus altos precios los hacen inaccesibles en los países en vía de desarrollo. La presente investigación tuvo como objetivo principal, sintetizar un nuevo fármaco modulador CFTR diseñado mediante una metodología in silico. Por esta razón, se llevó a cabo el cribado virtual basado en estructura, empleando softwares como Avogadro, AutoDookTools y Webinar, permitiendo definir como energía de afinidad promisoria la del fármaco bamocaftor y posteriormente la de la modificación 4. Adicionalmente el cribado virtual basado en ligandos se realizó de manera simultánea empleando softwares como PaDEL Y MATLAB, empleando un modelo QSAR validado que tuvo un valor de R2 de 1,165 y requirió 4 descriptores en la capa de entrada (ATS8i, VE2_DzZ, SpMin1_Bhp, JGI10) y 100 nodos en la capa oculta, permitiendo la predicción de los valores EC50. La predicción de la toxicidad y del valor de LogP se llevaron a cabo empleando sofwares como PreADMET y SwissADME respectivamente y permitieron la selección del bamocaftor, obteniendo posteriormente un análogo con baja toxicidad. Finalmente, se diseñó una ruta sintética de 4 pasos con el fin de obtener el compuesto N-N-dimetil-1,3-difenil-1H-pirazol. Las reacciones se monitorearon mediante CCF y se purificaron empleando cromatografía flash con el fin de obtener el producto deseado. Los rendimientos de reacción fueron del 100,0% en las dos reacciones iniciales. Los primeros 3 productos fueron caracterizados mediante espectroscopía IR confirmando, la obtención del 1,3-difenil-1H-pirazol, sin embargo, debido a la poca cantidad de producto obtenido en la reacción 4, no se pudo confirmar su identidad. Por esta razón, se recomienda emplear mayor cantidad de producto de partida y el empleo de otras técnicas que permitan la caracterización de las moléculas sintetizadas.Ítem Síntesis One-Pot del antiinflamatorio Tolmetin bajo tres parámetros de la química verde(2022) Silva Espinosa, Nicolás; Cuadros Sierra, Juan Pablo; Guevara Pulido, James; Jaramillo Gutiérrez, Deissy; Cuadros Sierra, Juan Pablo [0000-0003-4563-0885]; Silva Espinosa, Nicolas [0000-0002-0076-3812]La industria farmacéutica adopta políticas de sostenimiento establecidas en programas de sostenibilidad donde evalúa los productos y procesos de la etapa manufacturera de los fármacos. La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria por la infiltración de leucocitos a los huesos y las articulaciones; tiene una prevalencia entre el 0,3 y 1,2% de la población mundial. El Tolmetin, es un medicamento de la familia de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE) indicado para el tratamiento del dolor leve o moderado de esta patología. El fármaco es sintetizado de manera tradicional con 6 pasos de reacción donde se usa una diversa cantidad de reactivos. La síntesis infringe principalmente cuatro principios de la Química Verde, dos de ellos son: a) Solo la mitad de la masa de los átomos de los reactivos se incorpora al producto deseado, la otra mitad son subproductos no deseados y, b) Los disolventes representan aproximadamente el 75% de los impactos ambientales acumulativos en una operación química por lotes, entre otros. La síntesis tradicional del AINE tiene una economía atómica 63.34%, como solución a los problemas presentados en la producción sintética del Tolmetin, se plantó un diseño y síntesis One-Pot a escala de laboratorio con el objetivo mejorar los rendimientos de reacción, reducir la obtención de productos secundarios o no deseados bajos los parámetros 1, 2 y 12 de la Química Verde, La metodología sintética inició con la síntesis del anhídrido benzoico etilcarbónico y la posterior síntesis del (5-(2,2-dimetoxietil)-1H- pirrol-2-il)(fenil)metanona a partir del anhídrido carboxílico, pirrol y cloroacetaldehído. El siguiente ensayo de la metodología sintética One-Pot consistió nuevamente en la síntesis del anhídrido benzoico etilcarbónico, con una economía atómica de 72.66%, en segundo lugar la síntesis de 1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo, por último, la síntesis de 2-benzoil-5-(2,2- dimetoxietil) -1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo, metodología sintética con una economía atómica del 67.45%. Se realizó seguimiento de los productos de síntesis mediante TLC para su posterior caracterización mediante espectroscopía de infrarrojo y resonancia magnética de protón, resultado del cual se concluye que las metodologías de síntesis One-Pot del antiinflamatorio tolmetin, no se obtuvo con éxito. Finalmente, se recomienda realizar está metodología sintética con temperatura y una posterior caracterización mediante espectroscopía de infrarrojo y resonancia magnética de protón y carbono para evaluar el éxito de la reacción.