Examinando por Autor "González Amaya, Jhon Alex"
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Ítem Cocristalización, una herramienta efectiva para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los fármacos(2024-04) Urrea Rojas, Anamaría; González Amaya, Jhon AlexTeniendo en cuenta que una de las problemáticas que se presentan hoy en día en las industrias farmacéuticas es la baja biodisponibilidad de los fármacos debido a la baja solubilidad que presenta en el cuerpo humano, el presente documento pretende resaltar las características de la cocristalización como una posible solución a este inconveniente. Por consiguiente, se establece un marco referencial usando diferentes bases de datos con el cual se identifica las ventajas y desventajas de la cocristalización, en comparación con otras estrategias utilizadas para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos. Los resultados muestran que la cocristalización ofrece ventajas significativas en la formulación de fármacos sólidos, permitiendo una mayor solubilidad y estabilidad. Se destaca que no solo aumenta, sino que también disminuye propiedades según las necesidades. Sin embargo, la complejidad en la selección del coformador y la producción a gran escala de las técnicas de síntesis son dificultades que se deben considerar. En conclusión, la cocristalización emerge como una alternativa prometedora para potenciar la solubilidad y estabilidad de los fármacos. No obstante, se necesita llevar a cabo una mayor cantidad de estudios para evaluar su viabilidad en la implementación a gran escala dentro de la industria farmacéutica en el futuro.Ítem Diseño In silico y Estudios Preliminares de Síntesis de Análogos de Bencimidazol con Potencial Actividad Antileishmanial(2023) Maldonado Alcazar, Evelyn Dayanna; Casallas Martin, Cristian David; Castrillon Hernandez, Alan Sebastian; Vargas Oviedo, Diana Marcela; González Amaya, Jhon AlexLa leishmaniasis es una enfermedad desatendida presente en más de 90 países alrededor del mundo, por lo cual, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la clasifica como un problema de salud pública de especial interés, presente en países tropicales y subtropicales con altos índices de pobreza. Esta es una enfermedad parasitaria, que causa deformidades cutáneas o daño visceral en quien la presenta. Actualmente, los tratamientos son poco efectivos y altamente tóxicos. Debido a lo anterior, se planteó el diseño de moléculas derivadas de bencimidazol por su actividad inhibitoria para diferentes blancos terapéuticos: la proteína Leishmanolisina (GP63), encargada del ingreso del microorganismo al macrófago huésped; la β-Tubulina, esencial para la formación de microtúbulos que desempeñan un papel clave en el crecimiento y proliferación del protozoo; y, la Arginasa, enzima importante para la replicación del protozoario y el crecimiento celular. Se diseñaron 180 moléculas derivadas de bencimidazol, con modificaciones en los sustituyentes 1, 2, 5 y 6 evidenciando que dos de ellas presentaron mayor afinidad hacia los blancos terapéuticos, con valores de afinidad de -7,9 y -8,6, -10,0 y -7,9, -8,6 y -9,7 kcal/mol para las proteínas β-tubulina, Arginasa y GP63 respectivamente, aumentando la afinidad de las moléculas entre 1,4 y 4,0 unidades frente a las moléculas reportadas en la literatura. Posteriormente, se desarrollaron estudios preliminares de síntesis para las dos moléculas seleccionadas, evidenciando bajos rendimientos que dificultaron la continuación en el estudio de la síntesis, sin embargo, se lograron avances en el primer paso de reacción. En conclusión, se logró el diseño de dos moléculas derivadas de bencimidazol con mejores características predichas in silico que las reportadas actualmente en la literatura, además presentan buenos resultados de inhibición frente a varias dianas biológicas que podrían ayudar a mitigar la Leishmaniasis a partir del concepto de polifarmacología, sin embargo, para la síntesis de las mismas se deben optimizar las condiciones de reacción para el primer paso, con el fin de aumentar el rendimiento del producto obtenido y de esta manera poder continuar con los tres pasos siguientes en la ruta de síntesis.Ítem Diseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOC(2022) Caceres Cardoso, Juan Pablo; Vargas Oviedo, Diana Marcela; González Amaya, Jhon Alex; Caceres Cardoso, Juan Pablo [0000-0002-6659-0555]La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología crónico-degenerativa con afectación sistémica extrapulmonar que afecta a cerca de doscientos diez millones de personas en el mundo; caracterizada por persistentes síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo, debido a anomalías de las vías respiratorias o alveolares, causadas por la exposición a partículas o gases nocivos lo que ocasiona enfisema y bronquitis crónica que conducen al desarrollo de la obstrucción de las vías respiratorias. En los últimos años la EPOC ha presentado un importante aumento en su prevalencia y mortalidad a nivel mundial, lo que ha llevado a la OMS a considerarla como un importante problema de salud pública prevenible y tratable. Por lo anterior, este proyecto presenta un estudio teórico cuyo objetivo fue optimizar derivados del glicopirronio por medio del acoplamiento molecular o docking para mejorar la selectividad hacia los receptores muscarínicos M1, M3 y M5 con potencial tratamiento de la EPOC; en busca de la síntesis química aplicada de un futuro fármaco. En este sentido, el bromuro de glucopirrolato o glicopirronio, se ha considerado como una estructura privilegiada para tratar la enfermedad de la EPOC, debido a que es un antimuscarínico de acción prolongada, que se encarga de ser un antagonista competitivo de los cinco receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5. Teniendo en cuenta la información especializada, se pretendió emplear los estudios reportados en la literatura sobre su actividad antimuscarínica que dan a conocer sustituyentes potenciales, con el fin de crear análogos de la familia del Glicopirronio. Posteriormente, se estudió In silico el potencial de unión, parámetros ADMET y verificación de las reglas de Lipinsky de la familia del bromuro de glucopirrolato con los receptores muscarínicos M1-M5; obteniendo 1 molécula promisoria, con mejores resultados al ser comparados con los principios activos existentes, que podría llegar a ser un candidato a fármaco debido a sus altas afinidades por los receptores muscarínicos M1(-7,1kcal/mol), M3(-6,5kcal/mol) y M5(-6,7kcal/mol). De esta manera teniendo en cuenta la complejidad de las estructuras químicas y la energía obtenida, se plantearon rutas de síntesis para el compuesto químico (26), mediante un primer paso con una reacción de Grignard, seguidamente una fluoración para obtener el ácido ciclopentil mandélico, el cual se planteó una esterificación directa con un aminoalcohol, y en un paso final la N-metilación usando bromuro de metilo. Para finalizar de acuerdo con la literatura, se cree que con una posterior cristalización se podrian obtener los respectivos diastereoisómeros.Ítem Modelamiento y análisis estadístico de las interacciones moleculares para definir el análogo enantiomérico del fármaco bupropión con mejor afinidad teórica a los receptores(2018) Cifuentes Yepes, Liliana Carolina; Vergara Duque, Diego Alejandro; Guevara Pulido, James Oswaldo; González Amaya, Jhon Alex; Tarquino González, Jonathan SteveIntroducción: Tras las consecuencias evidenciadas por el consumo de la Talidomida®, que tenía efectos teratogénicos en neonatos a causa de uno de sus dos enantiómeros, hoy en día los fármacos racémicos deben ser evaluados en su forma enantiomérica (Martínez-Frías, 2011; Papaseit, García Algar, & Farré Albaladejo, 2013). Por ello, a través de este proyecto se busca evaluar y definir análogos enantiopuros del Bupropión, que tengan una mejor afinidad al Transportador de Dopamina y al nAChR. Lo anterior, se debe a que este es un fármaco racémico, el cual es recetado para tratar la depresión y como coadyuvante para dejar el hábito de fumar, y posee diversos efectos adversos los cuales podrían atribuirse a uno de sus enantiómeros (MedlinePlus, 2017). Metodología: A partir de una revisión se establecieron los análogos enantioméricos del Bupropión, a los cuales se les realizaron sustituciones, donde finalmente se modelaron 185 moléculas en Avogadro. Luego, se les realizó docking molecular haciendo uso de Vina, con los receptores obtenidos en el PDB. Además, se construyó un modelo QSAR para cada receptor: ANN y MLR, para el Transportador de Dopamina y el nAChR, respectivamente, con el fin de calcular los IC50 teóricos. Por último, los resultados de afinidad del docking y de actividad del QSAR fueron analizados estadísticamente para la elección de los mejores candidatos a ser evaluados experimentalmente por el grupo INQA. Resultados: Se definieron las moléculas enantiopuras con mejor afinidad y actividad, para cada uno de los receptores: En el Transportador de Dopamina son ɑ-cetoanfetaminas con cambios estructurales en el ánimo, sustituciones en el fenilo y sustituciones aromáticas o alifáticas en el carbono β, y en el nAChR son hemiacetales cíclicos con sustituciones en el fenilo. Conclusión: Los resultados demuestran que fue posible establecer teóricamente las preferencias que presentan los receptores a ciertos tipos de moléculas, siendo en el Transportador de Dopamina aquellas con una parte polar y otra apolar, con bajos volúmenes estéricos y en el nAChR aquellas con alta polaridad y bajo volumen estérico.Ítem Modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales para la predicción de la degradación de contaminantes farmacéuticos en cuerpos de agua a través de diferentes métodos fisicoquímicos(2023) Cárdenas Rodríguez, Andrés Felipe; Niño Colmenares, Andrea Nadith; González Amaya, Jhon Alex; James Oswaldo, Guevara Pulido; Cárdenas Rodríguez, Andrés Felipe [0009-0003-2407-5592]Recientemente, el sector farmacéutico ha experimentado una alta expansión en el diseño, fabricación y comercialización de diferentes productos, de manera que entidades internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), y el programa de Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) han presentado gran inquietud por los problemas ambientales y de salud que pueden derivarse de su uso cotidiano. Una de las principales problemáticas es la contaminación hídrica, pues los diferentes procesos industriales, centros de salud, y actividades agrarias, generan una variedad de contaminantes emergentes (CEs), siendo los fármacos los más alarmantes, ya que persisten por un largo tiempo en el agua, la cual, al no ser tratada de una manera eficiente en las plantas de tratamiento puede provocar a la población resistencia antibacteriana, inhibir el crecimiento y movilidad sobre determinadas funciones en vertebrados (no mamíferos) e invertebrados, y producir diferentes efectos crónicos, como estrogénicos, genotóxicos, cancerígenos y teratogénicos. Esto puede darse debido a que no se emplean las técnicas más adecuadas para elegir un método que garantice una eliminación significativa de las trazas de dichos contaminantes. En vista de ello, se planteó y realizó el presente proyecto, que tuvo como finalidad construir un modelo QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) basado en redes neuronales artificiales (ANN) para la predicción de la degradación de contaminantes farmacéuticos en cuerpos de agua a través de diferentes métodos fisicoquímicos. Se establecieron 4 fases correspondientes a los objetivos específicos planteados. En la primera y segunda fase, se recopilaron y categorizaron datos de diferentes artículos sobre porcentajes de degradación de moléculas orgánicas presentes en aguas residuales, y se procedió al modelamiento molecular de sus estructuras químicas a través del diseño y optimización estructural en Avogadro, con el campo de fuerza MMFF94. En la tercera fase se calcularon los descriptores moleculares de los fármacos por medio de PaDEL-Descriptor, y se recurrió a MatLab como software matemático para filtrar y relacionar todos los descriptores disponibles con las moléculas, cuyos porcentajes de degradación se conocieron por las fases anteriores. Se aplicaron 2 filtros, siendo el primero de ellos la eliminación de descriptores con valores iguales a 0 (cero), lo que simboliza que la característica química que cuantifica no está presente en ninguna molécula. El segundo filtro fue realizado a través de una correlación de Pearson, de la cual se seleccionaron los descriptores que eran menos colineales, es decir, los que eran menos similares dentro de un grupo especifico. Esto ayuda a describir características químicas distintas, haciendo que los modelos sean más robustos en cuanto a exactitud de predicción. En la cuarta fase, se hizo uso de la red neuronal artificial diseñada por el grupo INQA de la Universidad El Bosque, con el objetivo de elaborar el modelo matemático de 6 métodos fisicoquímicos (ozonización, ozonización + H2O2, carbón activado, radiación UV, fenton oscuridad y foto-fenton + H2O2), para los cuales, se seleccionaron los descriptores dependiendo de la cantidad de moléculas que ingresaban a la red neuronal, la información encontrada en la literatura sobre sus características, su colinealidad, y su relevancia química, es decir, aquellos que podrían calcular una característica significativa de la mayoría de las estructuras moleculares. Los modelos se dieron como validados una vez obtuvieron un coeficiente de determinación (R2) mayor a 0,70. Cabe destacar que no fue posible realizar la validación de 8 métodos, debido principalmente a que no se contaba con un numero aceptable de moléculas para entrenar la red neuronal. Sin embargo, la mayoría de los métodos fisicoquímicos que abordaban estos modelos, solo diferían de los validados en las condiciones de reacción. Finalmente, haciendo uso de los modelos validados, se realizó la predicción de los porcentajes de eliminación de fármacos pertenecientes a los grupos de medicamentos con mayor presencia en fuentes hídricas de Colombia (antibióticos, antihipertensivos, analgésicos, medicamentos de uso psiquiátrico y sustancias ilícitas), donde se pudo determinar que la ozonización es el mejor método de eliminación de dichos compuestos frente a los otros métodos estudiados, debido principalmente al poder oxidante del ozono al generar la formación de la radicales libres. Así mismo, se confirmó la eficacia de otros métodos, dentro los cuales está carbón activado, foto fenton y en algunos casos el uso de radiación UV, que depende en gran medida de la estabilidad de las moléculas frente a la fotólisis.Ítem Predicción de la actividad antihipertensiva de nuevas moléculas análogas al enalapril basadas en la relación estructura - actividad biológica, mediante una metodología in silico(2019) González Arévalo, Karen Lizeth; González Arévalo, Karen Lizeth; Mojica Matallana, Paula Alejandra; Mojica Matallana, Paula Alejandra; Guevara Pulido, James; González Amaya, Jhon Alex; Guevara Pulido, James [0000-0001-9134-3719]Ítem Síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), diseñado In silico por medio de QSAR y modelamiento molecular, como candidato teórico para el tratamiento del Alzheimer(2022) Sánchez Correa, Juan Esteban; Salazar Romero, María Fernanda; González Amaya, Jhon AlexEl Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el deterioro de las distintas capacidades cognitivas de un individuo, y cuenta con una neuropatología poco descrita. Recientemente, estudios describieron la relación entre la formación de ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHETs) a cargo de la actividad enzimática de la epóxido hidrolasa soluble, y la inflamación neuronal que provoca la falla sináptica, la muerte neuronal, el estrés oxidativo y por tanto, el deterioro cognitivo: principal afección de la enfermedad del Alzheimer. El presente trabajo de investigación contempla y tiene como objetivo el diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de la enzima epóxido hidrolasa soluble basado químicamente en inhibidores con actividad experimental conocida (derivados de la urea), como una alternativa en el tratamiento de la enfermedad y sus principales síntomas. Esto mediante una metodología In silico realizando un cribado virtual basado en estructura y en ligando, utilizando softwares especializados que permiten realizar acoplamiento molecular de tipo enzima-sustrato arrojando valores de afinidad (Autodock Vina) y que permiten visualizar las interacciones de unión y su distancia (Pymol). Además, mediante QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships QSAR) y el uso redes neuronales artificiales, se busca establecer la relación estructura-actividad de moléculas con actividad inhibitoria conocida, para obtener una predicción sobre la actividad inhibitoria de estructuras análogas propuestas, mediante un valor de IC50. El uso de otros programas que permiten predecir el perfil toxicológico y fisicoquímico de la molécula diseñada como PreADMET también es contemplado e incluido. Finalmente, la síntesis de una de las moléculas diseñadas con actividad farmacológica más prometedora (mejor afinidad, mayores interacciones y menor IC50), y un mejor perfil toxicológico, es planteada y realizada por medio de una transamidación ureica, partiendo de precursores sintéticos disponibles en el mercado como lo son la dopamina, fenilamina (anilina) y urea, obteniendo así como producto de síntesis y nuevo inhibidor sintético la 1-(3,4-dihidroxifenetil)-3-fenilurea. Este producto es caracterizado por medio de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H1 ) en medio de DMSO como disolvente deuterado, obteniendo como resultado la identificación, caracterización y confirmación del producto obtenido en el laboratorio.