Diseño In silico y Estudios Preliminares de Síntesis de Análogos de Bencimidazol con Potencial Actividad Antileishmanial
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2023
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Resumen
La leishmaniasis es una enfermedad desatendida presente en más de 90 países alrededor del
mundo, por lo cual, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la clasifica como un problema de
salud pública de especial interés, presente en países tropicales y subtropicales con altos índices
de pobreza. Esta es una enfermedad parasitaria, que causa deformidades cutáneas o daño
visceral en quien la presenta. Actualmente, los tratamientos son poco efectivos y altamente
tóxicos. Debido a lo anterior, se planteó el diseño de moléculas derivadas de bencimidazol por su
actividad inhibitoria para diferentes blancos terapéuticos: la proteína Leishmanolisina (GP63),
encargada del ingreso del microorganismo al macrófago huésped; la β-Tubulina, esencial para la
formación de microtúbulos que desempeñan un papel clave en el crecimiento y proliferación del
protozoo; y, la Arginasa, enzima importante para la replicación del protozoario y el crecimiento
celular. Se diseñaron 180 moléculas derivadas de bencimidazol, con modificaciones en los
sustituyentes 1, 2, 5 y 6 evidenciando que dos de ellas presentaron mayor afinidad hacia los
blancos terapéuticos, con valores de afinidad de -7,9 y -8,6, -10,0 y -7,9, -8,6 y -9,7 kcal/mol para
las proteínas β-tubulina, Arginasa y GP63 respectivamente, aumentando la afinidad de las
moléculas entre 1,4 y 4,0 unidades frente a las moléculas reportadas en la literatura.
Posteriormente, se desarrollaron estudios preliminares de síntesis para las dos moléculas
seleccionadas, evidenciando bajos rendimientos que dificultaron la continuación en el estudio de
la síntesis, sin embargo, se lograron avances en el primer paso de reacción. En conclusión, se
logró el diseño de dos moléculas derivadas de bencimidazol con mejores características
predichas in silico que las reportadas actualmente en la literatura, además presentan buenos
resultados de inhibición frente a varias dianas biológicas que podrían ayudar a mitigar la
Leishmaniasis a partir del concepto de polifarmacología, sin embargo, para la síntesis de las
mismas se deben optimizar las condiciones de reacción para el primer paso, con el fin de
aumentar el rendimiento del producto obtenido y de esta manera poder continuar con los tres
pasos siguientes en la ruta de síntesis.
Descripción
Abstract
Leishmaniasis is a neglected disease present in more than 90 countries around the world.
Therefore, the World Health Organization (WHO) classifies it as a matter of special public health
concern, particularly in tropical and subtropical countries with high levels of poverty. This is a
parasitic disease that causes cutaneous deformities or visceral damage in those who contract it.
Currently, treatments are not very effective and highly toxic. Because of this, the design of
molecules derived from benzimidazole was proposed due to their inhibitory activity on different
therapeutic targets: Leishmanolysin (GP63), responsible for the entry of the microorganism into
the host macrophage; β-Tubulin, essential for the formation of microtubules that play a key role in
the growth and proliferation of the protozoan; and Arginase, an important enzyme for the
replication of the protozoan and cellular growth. A total of 180 molecules derived from
benzimidazole were designed, with modifications in substituents 1, 2, 5, and 6, demonstrating that
two of them showed greater affinity for the therapeutic targets, with affinity values of -7.9 and -8.6,
-10.0 and -7.9, -8.6 and -9.7 kcal/mol for the β-Tubulin, Arginase, and GP63 proteins, respectively.
This increased the affinity of the molecules by 1.4 to 4.0 units compared to molecules reported in
the literature. Subsequently, preliminary synthesis studies were conducted for the two selected
molecules, revealing low yields that hindered the continuation of the synthesis study. However,
progress was made in the first reaction step. In conclusion, the design of two molecules derived
from benzimidazole with better predicted in silico characteristics than those currently reported in
the literature was achieved. They also show good inhibition results against various biological
targets that could help mitigate Leishmaniasis through the concept of polypharmacology.
However, the reaction conditions for the first step of synthesis need to be optimized to increase
the yield of the product obtained, allowing for the continuation of the next three steps in the
synthesis pathway.
Palabras clave
Arginasa, Diseño In silico, Leishmaniasis, Leishmanolisina, β-Tubulina
Keywords
Arginase, In silico design, Leishmaniasis, Leishmanolysin, β-Tubulin