Diseño, optimización In Silico, síntesis y caracterización de un nuevo análogo del bromuro de glucopirrolato con potencial actividad farmacológica para el tratamiento de la EPOC
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2022
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Resumen
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una patología crónico-degenerativa con afectación sistémica extrapulmonar que afecta a cerca de doscientos diez millones de personas en el mundo; caracterizada por persistentes síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo, debido a anomalías de las vías respiratorias o alveolares, causadas por la exposición a partículas o gases nocivos lo que ocasiona enfisema y bronquitis crónica que conducen al desarrollo de la obstrucción de las vías respiratorias. En los últimos años la EPOC ha presentado un importante aumento en su prevalencia y mortalidad a nivel mundial, lo que ha llevado a la OMS a considerarla como un importante problema de salud pública prevenible y tratable. Por lo anterior, este proyecto presenta un estudio teórico cuyo objetivo fue optimizar derivados del glicopirronio por medio del acoplamiento molecular o docking para mejorar la selectividad hacia los receptores muscarínicos M1, M3 y M5 con potencial tratamiento de la EPOC; en busca de la síntesis química aplicada de un futuro fármaco. En este sentido, el bromuro de glucopirrolato o glicopirronio, se ha considerado como una estructura privilegiada para tratar la enfermedad de la EPOC, debido a que es un antimuscarínico de acción prolongada, que se encarga de ser un antagonista competitivo de los cinco receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 y M5. Teniendo en cuenta la información especializada, se pretendió emplear los estudios reportados en la literatura sobre su actividad antimuscarínica que dan a conocer sustituyentes potenciales, con el fin de crear análogos de la familia del Glicopirronio. Posteriormente, se estudió In silico el potencial de unión, parámetros ADMET y verificación de las reglas de Lipinsky de la familia del bromuro de glucopirrolato con los receptores muscarínicos M1-M5; obteniendo 1 molécula promisoria, con mejores resultados al ser comparados con los principios activos existentes, que podría llegar a ser un candidato a fármaco debido a sus altas afinidades por los receptores muscarínicos M1(-7,1kcal/mol), M3(-6,5kcal/mol) y M5(-6,7kcal/mol). De esta manera teniendo en cuenta la complejidad de las estructuras químicas y la energía obtenida, se plantearon rutas de síntesis para el compuesto químico (26), mediante un primer paso con una reacción de Grignard, seguidamente una fluoración para obtener el ácido ciclopentil mandélico, el cual se planteó una esterificación directa con un aminoalcohol, y en un paso final la N-metilación usando bromuro de metilo. Para finalizar de acuerdo con la literatura, se cree que con una posterior cristalización se podrian obtener los respectivos diastereoisómeros.
Descripción
Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic degenerative disease with extrapulmonary systemic involvement that affects about 210 million people worldwide, characterised by persistent respiratory symptoms and airflow limitation due to airway or alveolar abnormalities caused by exposure to noxious particles or gases resulting in emphysema and chronic bronchitis leading to the development of airway obstruction. In recent years COPD has shown a significant increase in prevalence and mortality worldwide, which has led the WHO to consider it a major preventable and treatable public health problem. Therefore, this project presents a theoretical study whose objective was to optimise glycopyrronium derivatives by molecular docking to improve selectivity towards M1, M3 and M5 muscarinic receptors with potential treatment of COPD, in search of the applied chemical synthesis of a future drug. In this sense, glycopyrrolate bromide or glycopyrronium has been considered as a privileged structure to treat COPD disease, because it is a long-acting antimuscarinic, which is responsible for being a competitive antagonist of the five muscarinic receptors M1, M2, M3, M4 and M5. Taking into account the specialised information, it was intended to use the studies reported in the literature on its antimuscarinic activity that reveal potential substituents, in order to create analogues of the Glycopyrronium family. Subsequently, the binding potential, ADMET parameters and verification of Lipinsky's rules of the glycopyrrolate bromide family with muscarinic receptors M1-M5 were studied in silico; obtaining 1 promising molecule, with better results when compared with existing active ingredients, which could become a drug candidate due to its high affinities for the muscarinic receptors M1(-7.1kcal/mol), M3(-6.5kcal/mol) and M5(-6.7kcal/mol). In this way, taking into account the complexity of the chemical structures and the energy obtained, synthesis routes were proposed for the chemical compound (26), by means of a first step with a Grignard reaction, followed by fluorination to obtain cyclopentyl mandelic acid, which was considered a direct esterification with an aminoalcohol, and in a final step, N-methylation using methyl bromide. Finally, according to the literature, it is believed that with further crystallisation the respective diastereoisomers could be obtained.
Palabras clave
Bromuro de glucopirrolato, EPOC, Receptores muscarínicos, Docking molecular, Predicción ADME, Características fisicoquímicas
Keywords
Glycopyrrolate bromide, COPD, ADME prediction, Muscarinic receptors, Molecular docking, Physicochemical characteristics