Diseño y evaluación in-silico de un nuevo farmacóforo ARA-II por medio de Cribado Virtual y su posterior síntesis
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2023-11-09
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Resumen
La hipertensión es una de las enfermedades más comunes a nivel mundial y según las estadísticas presentadas en el año 2021 en Colombia, existían 413.091 casos activos de esta patología, de los que 61% son mujeres. Por esta razón, la hipertensión se trata de un tema central en la salud pública. Ahora bien, el tratamiento farmacológico de primera línea es el losartán, un ARA-II, actualmente enfocado en la selectividad al receptor AT1, por su farmacóforo basado en un bifenilo y un sistema heterociclo (figura 3). Actualmente, las investigaciones mediante cribado virtual en estas moléculas se sitúan en las modificaciones estructurales que acompañan al farmacóforo; sin embargo, la presente investigación, tiene como finalidad hacer evaluaciones in silico de un nuevo farmacóforo ARA-II a partir del rediseño estructural actual, determinando el blanco molecular adecuado entre los distintos subtipos de receptores por medio de cribado virtual y redes neuronales, siendo herramientas necesarias a la hora de proponer candidatos para su posterior síntesis.
De acuerdo con lo anterior, se generó una base de datos en la que se tomó a la Angiotensina II (AngII), moléculas comerciales y aquellas que se encontraban en investigación, para evaluar la energía de afinidad de estas hacia los blancos moleculares, sus valores IC50 y sus descriptores moleculares. Una vez culminado este proceso, se tuvieron en cuenta aquellas moléculas con mayores energías de afinidad comparadas con la AngII; tomando así sus descriptores moleculares y llevándolos a la red neuronal, en la que se tuvieron en cuenta diferentes combinaciones de los mismos, para evaluar la precisión y exactitud de la predicción de los valores IC50 (figura 7). Con este último procedimiento, se generaron los diferentes rediseños del farmacóforo en las que se llevaron a cabo las mismas metodologías ya mencionadas, además de estimar sus valores de LogP y su predicción de toxicidad, seleccionando el candidato para su posterior síntesis que constó de una sulfonación de una amida y posteriormente de una sustitución nucleofilica aromatica, así mismo se llevó a cabo su caracterización por medio de espectroscopia de Infrarrojo (IR) y Resonancia Magnética Nuclear (NMR).
En conclusión, esta investigación denota como el descubrimiento in silico de nuevos fármacos ARA-II, mejora la afinidad e IC50 de posibles candidatos reduciendo los costos del proceso habitual.
Descripción
Abstract
Hipertension is the most common disease worldwide and according to the statistics presented in 2021 in Colombia, there were 413,091 active cases of this disease, which 61% are women. For this reason, hypertension is a central public health issue. However, the first-line drug treatment is losartan, an ARBs, currently involved on AT1 receptor selectivity because of its biphenyl- and heterocycle-based pharmacophore (Figure 3). Nowadays, research on these molecules through virtual screening is focused in the structural modifications that accompany the pharmacophore, however, the present research aims to make in silico evaluations of a new ARBs pharmacophore from the current structural redesign, determining the appropriate molecular target among different receptor subtypes through virtual screening and neural networks, being necessary tools when proposing candidates for further synthesis.
In accordance with the above, a database was generated in which Angiotensin II (AngII), commercial molecules and those under investigation were taken into account to evaluate the affinity energy to molecular targets, their IC50 values and their molecular descriptors. Once this process was completed, those molecules with higher affinity energies compared to AngII were taken into account, using their molecular descriptors and taking them to the neural network, in which different combinations of them were made, to evaluate the precision and accuracy of the prediction of IC50 values (Figure 7). With this last procedure, the different redesigns of the pharmacophore were generated in which the same methodologies mentioned above were carried out, in addition the estimation of their LogP values and their prediction of toxicity was performed, selecting the candidate for further synthesis consisting of two nucleophilic additions for obtaining and characterization by spectroscopic techniques.
In conclusion, this research denotes how the in silico discovery of new ARBs drugs, improves the affinity and IC50 of potential candidates reducing the costs of the usual process.
Palabras clave
Antagonista de Receptor Angiotensina II (ARA II), Rediseño Estructural, In silico, Síntesis
Keywords
Angiotensin Receptor Blokers (ARBs), Structural Redesign, In silico, Synthesis