Diseño, evaluación in silico, síntesis y caracterización de análogos de bencimidazol con potencial actividad antimicótica
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2022
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Resumen
Las infecciones fúngicas son las causantes de cientos de muertes cada año en Colombia, siendo los contagios de más alto porcentaje las atribuidas a las infecciones por Candida (85 %) como indican las estadísticas, presentando una incidencia mayor con respecto a otros países de Latinoamérica. Por otro lado, es notoria la resistencia que los hongos han venido presentando frente a los antimicóticos existentes, lo que ha llevado a que la OMS emita alarmas por la amenaza a la salud pública que esta problemática representa. Sumado a lo anterior, es evidente que los antifúngicos convencionales presentan algunas deficiencias en las propiedades de Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción y Toxicidad (ADMET, por sus siglas en inglés). Es por ello que resulta necesario investigar nuevos agentes antifúngicos, en los que análogos de bencimidazol pueden resultar prometedores.
Por tanto, este proyecto plantea como objetivo el diseño, evaluación in silico, síntesis y caracterización de análogos de bencimidazol con potencial actividad antimicótica. El estudio inicia a partir de una revisión bibliográfica y resultados preliminares de actividad, que da cuenta de los sustituyentes que mejores resultados in vitro han presentado. Con esta información, se diseñaron 214 compuestos pertenecientes a tres familias (estirilbencimidazoles, 1,2-dialquilbencimidazoles y N-carboxibencimidazoles), análogos que fueron sometidos a predicción de energía libre mediante acoplamiento molecular flexible con base al algoritmo de Anderson y colaboradores,5 y a los que se les evaluó las propiedades ADMET y similitud a fármacos. Los parámetros anteriores permitieron filtrar los análogos de bencimidazol con mayor potencial de unión a CYP51 fúngica y mejores propiedades biológicas (52 compuestos), los cuales finalmente fueron evaluados en cuanto a su accesibilidad sintética y sometidos a un estudio post-docking utilizando la herramienta MM-GBSA, análisis que llevaron a la selección de los análogos más prometedores para estudio de la síntesis (24, 25, 26, 27 y 31). Para la síntesis, se realiza en primer lugar la sustitución nucleofílica de orto-haloanilinas, seguido de una reducción y ciclocondensación con ortoésteres empleando el método de microondas. El proceso anterior llevó a la consecución de resultados preliminares de síntesis de los grupos R bifenilo y 1-metilpiperazina, y estudios de la síntesis de los compuestos 24 ((2-(2-((E)-2-([1,1'-bifenil]-4-il)etenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol) y 25 2-(2-((E)-2-(4-clorofenil)etenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol, en los que se hace necesario optimizar los pasos de purificación para poder evaluar actividad in vitro en trabajos futuros.
Descripción
Abstract
Fungal infections are the cause of hundreds of deaths each year in Colombia, with the highest percentage of infections attributed to Candida infections (85%) as indicated by statistics, presenting a higher incidence compared to other Latin American countries. On the other hand, it is notorious the resistance that fungi have been presenting against existing antifungal drugs, which has led the WHO to issue alarms about the threat to public health that this problem represents. In addition to the above, it is evident that conventional antifungals present some deficiencies in Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (ADMET) properties. Because of that, it is necessary to investigate new antifungal agents, in which benzimidazole analogues may be promising.
Therefore, this project aims at the design, in silico evaluation, synthesis and characterization of benzimidazole analogues with potential antifungal activity. The study starts from a literature review and preliminary results of activity, which shows the substituents with the best in vitro results. With this information, 214 compounds belonging to three families (styrylbenzimidazoles, 1,2-dialkylbenzimidazoles and N-carboxybenzimidazoles) were designed, analogs that were subjected to free energy prediction by flexible molecular docking based on the algorithm of Anderson and collaborators,5 and their ADMET properties and drug-likeness were evaluated. The above parameters allowed filtering the benzimidazole analogs with the highest fungal CYP51 binding potential and best biological properties (52 compounds), which were finally evaluated for their synthetic accessibility and subjected to a post-docking study using the MM-GBSA tool, analyses that led to the selection of the most promising analogs for synthesis study (24, 25, 26, 27 and 31). For the synthesis, nucleophilic substitution of ortho-haloanilines is performed first, followed by reduction and cyclocondensation with orthoesters using the microwave method. The above process led to the achievement of preliminary results of synthesis of R-groups biphenyl and 1-methylpiperazine, and studies of the synthesis of compounds 24 ((2-(2-(2-((E)-2-([1, 1'-biphenyl]-4-yl)ethenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-1-yl)ethan-1-ol) and 25 2-(2-((E)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-1-yl)ethan-1-ol, in which it is necessary to optimize the purification steps in order to evaluate in vitro activity in future work.
Palabras clave
Infecciones fúngicas, Enzima CYP51 fúngica, Bencimidazol, ADMET, MM-GBSA
Keywords
Fungal infections, Fungal CYP51 enzyme, Benzimidazole, ADMET, MM-GBSA