Síntesis de un nuevo Inhibidor No Nucleósido de la Transcriptasa Inversa (ITI-NN) para el tratamiento de VIH-1 diseñado a través de acoplamiento molecular y un modelo QSAR
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2023
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Resumen
En este trabajo se buscó diseñar y sintetizar análogos de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITI-NN), un grupo de fármacos comerciales ampliamente empleados en el tratamiento del VIH/SIDA, que pueda tener mejores propiedades a comparación de los fármacos comerciales. Se empezó buscando análogos a los ITI-NN comerciales con valores de concentración inhibitoria 50 (IC50) experimentales reportados en la literatura. Una vez recolectadas las moléculas, se decidió trabajar con moléculas derivadas de la nevirapina, doravirina y rilpivirina y etravirina para realizar un cribado virtual basado en estructura para determinar energías de afinidad al blanco molecular empelando softwares de computadora. Simultáneamente, se llevó a cabo un cribado virtual basado en ligando por aparte de los 3 núcleos a trabajar, a partir de un modelo QSAR basado en la red neuronal del grupo de investigación INQA para poder predecir valores de IC50. Se encontró que el mejor modelo predictivo fue el de la nevirapina a partir de 6 descriptores, con un R2 ajustado de 0,755 y con el cumplimiento de demás parámetros de validación. Teniendo esto en cuenta y las ventajas en cuanto a síntesis otorgadas por la nevirapina, se eligió este núcleo farmacofórico para realizar nuevos análogos.
Se le realizaron 65 cambios estructurales de diversos tipos para encontrar un análogo con mejorías en términos de energía de afinidad, IC50, toxicidad predicha y facilidad de síntesis, obteniendo así el análogo nevj3e1. Para llegar a este análogo, se realizó una sustitución electrofílica aromática al anillo de la nevirapina por el cloruro de bencenosulfonilo, catalizada por FeCl3 o AlCl3, en THF a diversas condiciones. De múltiples intentos, se destacan 3 intentos relevantes cuyos productos de reacción se caracterizaron por IR y RMN 1H-13C, corroborando la transformación de los productos de reacción. La formación de un crudo de reacción espeso difícil de manipular en reacciones catalizadas por FeCl3, la obtención de muy bajos rendimientos y la dificultad de purificar los productos, fueron los desafíos más grandes que se presentaron. Debido a que no se obtuvo un producto de reacción con alta pureza, imposibilitó la realización de pruebas de viabilidad celular en líneas celulares L929.
Descripción
Abstract
In this work we sought to design and synthesize analogues of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NN-RTI), a group of commercial drugs widely used in the treatment of HIV/AIDS, which exhibit better properties compared to commercial drugs. A search for analogues of commercial NN-RTIs with experimental inhibitory concentration 50 (IC50) values reported in the literature was performed. Once the molecules were collected, it was decided to work with molecules derived from nevirapine, doravirine and rilpivirine, and etravirine to perform a structure-based virtual screening to determine affinity energies to the molecular target using computer software. Simultaneously, a ligand-based virtual screening was carried out for each of the 3 groups of molecules, using a QSAR model based on the neural network of the INQA research group to predict IC50 values. It was found that the best predictive model was that of nevirapine, which employed 6 descriptors, with an adjusted R2 of 0.755 and in compliance with other validation parameters. Taking this into account and the advantages in terms of synthesis provided by nevirapine, this pharmacophoric nucleus was chosen to design new analogues.
65 structural changes of various types were made to find an analogue with an improved affinity score, IC50, predicted toxicity and synthesis process, thus obtaining the nevj3e1 analogue. In order to obtain this analogue, an electrophilic aromatic substitution of the nevirapine ring with benzenesulfonyl chloride, catalyzed by FeCl3 or AlCl3, was carried out in THF at various conditions. Out of multiple attempts, 3 relevant attempts stand out whose reaction products were characterized by IR spectroscopy and 1H-13C NMR, corroborating the transformation of the reaction products. The formation of a thick reaction crude tar, which was difficult to handle in reactions catalyzed by FeCl3, a very low reaction yield and the difficulty of purifying the products were the biggest challenges that arose. Because a reaction product with high purity was not obtained, it made it impossible to perform cell viability tests on L929 cell lines.
Palabras clave
VIH, Transcriptasa inversa, Acoplamiento molecular, QSAR, Síntesis orgánica
Keywords
HIV, Reverse transcriptase, Molecular docking, QSAR, Organic synthesis