Síntesis y evaluación de citotoxicidad de un inhibidor de la agregación del péptido β-amiloide a partir de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como posible candidato para el tratamiento del Alzheimer en periodo latente
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2022
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Resumen
Se estima que actualmente la demencia afecta a 50 millones de personas a nivel mundial y se prevé que para el 2050 alcance los 152 millones; la OMS indica que el Alzheimer es la forma más común de demencia, ya que abarca un 60 70% de los casos. La patología de Alzheimer se caracteriza por la hiperfosforilación de la proteína Tau, sobreproducción de proteína β-amiloide y neuroinflamación en el córtex frontal; sin embargo, se considera de etiología desconocida. Ahora bien, recientes investigaciones han descrito los beneficios de las modificaciones estructurales de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para dirigirlos hacia el péptido β-amiloide y de tal forma evitar la producción de placas seniles. No obstante, no se ha evaluado la actividad en período de latencia en donde se pueden disminuir los síntomas e incluso detener el ciclo de etiología desconocida. Siendo así, se diseñaron 20 inhibidores de la agregación del péptido β- amiloide a partir de AINEs, mediante cribado virtual basado en ligando y estructura para el tratamiento de Alzheimer en período latente; adicionalmente, se realizó la síntesis de dos análogos diseñados que demostraron valores menores de IC50 (1.57 μM) y energías de interacción más negativas (-6,43 Kcal/mol y -6,67 Kcal/mol para C_1 y C_2, respectivamente) frente a los AINEs comerciales; de este modo, los análogos fueron obtenidos con un rendimiento de 47.2% para C_1 y 54.9% para C_2. Finalmente, se evaluó la citotoxicidad de los dos análogos en células L929, con lo cual se evidenció una nula citotoxicidad, ya que en ambos casos la viabilidad celular presentó un valor del 100%.
Descripción
Abstract
Currently, dementia affects 50 million people worldwide and is expected to reach 152 million by 2050, the WHO indicates that Alzheimer's is the most common form of dementia as it comprises 60-70% of cases. Alzheimer's pathology is characterized by hyperphosphorylation of Tau protein, overproduction of β-amyloid protein and neuroinflammation in the frontal cortex, however, it is considered of unknown etiology. Now, recent research has described the benefits of structural modifications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) to target β-amyloid peptide and thereby prevent the production of senile plaques. However, the activity in latency period where symptoms can be reduced and even stop the cycle of unknown etiology has not been evaluated. This being said, 20 inhibitors of β-amyloid peptide aggregation were designed from NSAIDs, by ligand- and structure-based virtual screening, for the treatment of Alzheimer's disease in latent period; additionally, two analogs were designed and synthesized that showed lower IC50 values (1. 57 μM) and more negative interaction energies (-6.43 Kcal/mol and -6.67 Kcal/mol for C_1 and C_2, respectively) versus commercial NSAIDs; thus, by Steglich esterification a yield of 47.2% for C_1 and 54.9% for C_2 was obtained. Finally, the cytotoxicity of the two analogues was evaluated in L929 cells, establishing the absence of cytotoxicity, since in both cases cell viability was 100%.
Palabras clave
Alzheimer, Cribado Virtual, Medicamento, Carbazol, Inhibidor
Keywords
Alzheimer, Drug, Carbazole, Inhibitor, Virtual screening