Modelamiento y análisis estadístico de las interacciones moleculares para definir el análogo enantiomérico del fármaco bupropión con mejor afinidad teórica a los receptores
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2018
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Resumen
Introducción: Tras las consecuencias evidenciadas por el consumo de la Talidomida®, que tenía efectos teratogénicos en neonatos a causa de uno de sus dos enantiómeros, hoy en día los fármacos racémicos deben ser evaluados en su forma enantiomérica (Martínez-Frías, 2011; Papaseit, García Algar, & Farré Albaladejo, 2013). Por ello, a través de este proyecto se busca evaluar y definir análogos enantiopuros del Bupropión, que tengan una mejor afinidad al Transportador de Dopamina y al nAChR. Lo anterior, se debe a que este es un fármaco racémico, el cual es recetado para tratar la depresión y como coadyuvante para dejar el hábito de fumar, y posee diversos efectos adversos los cuales podrían atribuirse a uno de sus enantiómeros (MedlinePlus, 2017). Metodología: A partir de una revisión se establecieron los análogos enantioméricos del Bupropión, a los cuales se les realizaron sustituciones, donde finalmente se modelaron 185 moléculas en Avogadro. Luego, se les realizó docking molecular haciendo uso de Vina, con los receptores obtenidos en el PDB. Además, se construyó un modelo QSAR para cada receptor: ANN y MLR, para el Transportador de Dopamina y el nAChR, respectivamente, con el fin de calcular los IC50 teóricos. Por último, los resultados de afinidad del docking y de actividad del QSAR fueron analizados estadísticamente para la elección de los mejores candidatos a ser evaluados experimentalmente por el grupo INQA. Resultados: Se definieron las moléculas enantiopuras con mejor afinidad y actividad, para cada uno de los receptores: En el Transportador de Dopamina son ɑ-cetoanfetaminas con cambios estructurales en el ánimo, sustituciones en el fenilo y sustituciones aromáticas o alifáticas en el carbono β, y en el nAChR son hemiacetales cíclicos con sustituciones en el fenilo. Conclusión: Los resultados demuestran que fue posible establecer teóricamente las preferencias que presentan los receptores a ciertos tipos de moléculas, siendo en el Transportador de Dopamina aquellas con una parte polar y otra apolar, con bajos volúmenes estéricos y en el nAChR aquellas con alta polaridad y bajo volumen estérico.
Descripción
Abstract
After the proven consequences of the consumption of Talidomide®, which had teratogenic effects in neonates due to one of its enantiomers, nowadays racemic drugs must be evaluated in their enantiomeric form (Martínez-Frías, 2011; Papaseit, García Algar, & Farré Albaladejo, 2013). Thus, through this project it is seek to evaluate and define enantiopure analogues of Bupropion, that have a better affinity to Dopamine Transporter and nAChR. The above is due to the fact that this is a racemic drug, which is prescribed for treating depression and as adjuvant for leaving smoking habit, and possess diverse adverse effects that could be attributed to one of its enantiomers (MedlinePlus, 2017). The enantiomeric analogues of Bupropion were established, to which substitutions were made, to execute molecular docking using Vina, with the receptors obtained in the PDB. Also, a QSAR model was built for each receptor, with the objective of calculating the theoretical IC50. By last, the affinity results of docking and the activity results of QSAR were analyzed statistically for the election of the best candidates to be experimentally evaluated. It was find that In the Dopamine Transporter the ligand of ɑ-cetoamphetamine type with structural changes in the amine group, substitutions in the phenyl group, and aromatic or aliphatic substitutions in the β carbon were more affine, and in the nAChR are cyclic hemiacetals with substitutions in the phenyl group.
Palabras clave
Bupropión, Enantiómero, Docking, Modelo QSAR
Keywords
Virtual screening, Bupropion, Enantiomer, Docking, QSAR Model